細胞因子及其受體CK及CKR

1、 第五章第五章 細胞因子及其受體細胞因子及其受體（Cytokine and receptor,CK CKR） 第一節(jié)第一節(jié) 細胞因子細胞因子n一一 概念、命名及特性：概念、命名及特性：n（一）、概念：（一）、概念：由免疫細胞或非免疫細由免疫細胞或非免疫細胞產(chǎn)生具有多種生物學功能的小分子多胞產(chǎn)生具有多種生物學功能的小分子多肽類物質(zhì)。肽類物質(zhì)。n（二）、命名：（二）、命名：n 1 1、來源：淋巴因子、來源：淋巴因子n 單核因子單核因子n2 2、作用對象：、作用對象：n MQ-MCF MAF MIFMQ-MCF MAF MIFn Lc Lc-TF MF LCF-TF MF LCFn 干細胞干細胞-C

2、SF G-CSF M-CSF EPO -CSF G-CSF M-CSF EPO GM-CSFGM-CSFn3 3、功能、功能: :白細胞介素、干擾素、集落刺激因子、白細胞介素、干擾素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子、生長因子和趨化性細胞因子腫瘤壞死因子、生長因子和趨化性細胞因子n（三）細胞因子作用方式及特點（三）細胞因子作用方式及特點n誘導(dǎo)性誘導(dǎo)性 分泌性分泌性 多源性多源性 多樣性多樣性 高效性高效性 受體性受體性 網(wǎng)絡(luò)性網(wǎng)絡(luò)性 非非MHCMHC限制性限制性 短距性短距性 自限性自限性 拮抗性拮抗性 重疊性重疊性 協(xié)同性協(xié)同性 n n誘導(dǎo)性誘導(dǎo)性抗原或有絲分裂原抗原或有絲分裂原 n分泌性分泌性自

3、分泌或旁分泌自分泌或旁分泌n多源性多源性一種一種CKCK來自多種免疫細胞來自多種免疫細胞 多效性多效性一種一種CKCK發(fā)揮多種生物效應(yīng)發(fā)揮多種生物效應(yīng)n高效性高效性微量細胞因子可產(chǎn)生強的效應(yīng)微量細胞因子可產(chǎn)生強的效應(yīng) n受體性受體性CKCK需與受體結(jié)合才能發(fā)揮效應(yīng)需與受體結(jié)合才能發(fā)揮效應(yīng)n重疊性重疊性多種多種CKCK具有相同生物學效應(yīng)具有相同生物學效應(yīng)n拮抗性拮抗性一種一種CKCK可抑制另一種可抑制另一種CKCK的功能的功能n協(xié)同性協(xié)同性一種一種CKCK可強化另一種可強化另一種CKCK的功能的功能n網(wǎng)絡(luò)性網(wǎng)絡(luò)性種類繁多數(shù)量龐大的細胞因子種類繁多數(shù)量龐大的細胞因子二、細胞因子的分類二、細胞因子的

4、分類n白細胞介素、干擾素、集落刺激因子、腫瘤壞白細胞介素、干擾素、集落刺激因子、腫瘤壞死因子、生長因子和趨化性細胞因子死因子、生長因子和趨化性細胞因子n（一）白細胞介素（一）白細胞介素（ILIL）: :IL1-IL30IL1-IL30nIL1IL1-單核巨噬細胞產(chǎn)生，活化單核巨噬細胞產(chǎn)生，活化ThTh細胞細胞nIL2IL2-Th1-Th1產(chǎn)生，活化產(chǎn)生，活化T B NK LAKT B NK LAKnIL4IL4-Th2 -Th2 產(chǎn)生，誘導(dǎo)產(chǎn)生，誘導(dǎo)B B細胞發(fā)生抗體類型轉(zhuǎn)換細胞發(fā)生抗體類型轉(zhuǎn)換(IgM-IgE(IgM-IgE)()(詳見表詳見表5-1)5-1)nIL10IL10- Th2 T

5、h2 產(chǎn)生產(chǎn)生, ,抑制免疫抑制免疫（二）集落刺激因子（二）集落刺激因子(colony-stimulating factor,CSF)n是指能夠刺激多能造血干細胞和不同發(fā)是指能夠刺激多能造血干細胞和不同發(fā)育分化階段的造血祖細胞增殖分化，在育分化階段的造血祖細胞增殖分化，在半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)細胞集落的細半固體培養(yǎng)基中形成相應(yīng)細胞集落的細胞因子。根據(jù)它們的作用范圍，分別命胞因子。根據(jù)它們的作用范圍，分別命名為粒細胞名為粒細胞CSFCSF（G-CSFG-CSF），巨噬細胞），巨噬細胞CSFCSF（M-CSFM-CSF），粒細胞和巨噬細胞），粒細胞和巨噬細胞CSFCSF（GM-GM-CSFCSF）

6、和多集落刺激因子）和多集落刺激因子( (multi-CSFmulti-CSF, ,又又稱稱IL-3IL-3) )，紅細胞生成素（，紅細胞生成素（EPOEPO）、干細）、干細胞生長因子（胞生長因子（SCFSCF）等）等 （三）干擾素（三）干擾素n干擾素（干擾素（interferon,IFNinterferon,IFN）是最先發(fā)現(xiàn)）是最先發(fā)現(xiàn)的細胞因子，可抵抗病毒的感染，干擾的細胞因子，可抵抗病毒的感染，干擾病毒的復(fù)制，因而命名為干擾素。根據(jù)病毒的復(fù)制，因而命名為干擾素。根據(jù)其來源和結(jié)構(gòu)，可將其來源和結(jié)構(gòu)，可將IFNIFN分為分為IFN-IFN- 、IFN-IFN- 、IFN-IFN- 。IFN-

7、IFN- 和和IFN-IFN- 主要由主要由白白細胞、纖維母細胞產(chǎn)生，合稱為細胞、纖維母細胞產(chǎn)生，合稱為I I型干擾型干擾素。素。IFN-IFN- 主要由活化主要由活化T T細胞和細胞和NKNK細胞產(chǎn)細胞產(chǎn)生，也稱為生，也稱為IIII型干擾素。型干擾素。 nIFNIFN主要生物學作用是：主要生物學作用是：抑制病毒復(fù)制抑制病毒復(fù)制；抗寄生蟲；抑制多種細胞增殖；抗寄生蟲；抑制多種細胞增殖；參與免參與免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤。IFN-IFN- 的生物學活性的生物學活性有高度種屬特異性，其作用為：激活巨有高度種屬特異性，其作用為：激活巨噬細胞并促進其功能；促進多種細胞表噬細胞并促進其功能；促進多

8、種細胞表達達MHC IMHC I類和類和IIII類分子；促進類分子；促進Th0Th0細胞分細胞分化為化為ThlThl細胞，并抑制細胞，并抑制Th2Th2細胞增殖；促細胞增殖；促進進CTLCTL成熟及活性；促進成熟及活性；促進B B細胞分化，產(chǎn)細胞分化，產(chǎn)生抗體及生抗體及IgIg類型轉(zhuǎn)換；激活中性粒細胞類型轉(zhuǎn)換；激活中性粒細胞功能和功能和NKNK細胞殺傷活性；激活血管內(nèi)皮細胞殺傷活性；激活血管內(nèi)皮細胞。細胞。（四）腫瘤壞死因子超家族（四）腫瘤壞死因子超家族n腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF(tumor necrosis factor,TNF) )是一類

9、能直接造成腫瘤細胞死亡的細胞因子。是一類能直接造成腫瘤細胞死亡的細胞因子。根據(jù)其來源和結(jié)構(gòu)分為兩種，即根據(jù)其來源和結(jié)構(gòu)分為兩種，即TNF-TNF- 和和TNF-TNF- 。前者由單核巨噬細胞產(chǎn)生；后者由活化的前者由單核巨噬細胞產(chǎn)生；后者由活化的T T細細胞產(chǎn)生，又名淋巴毒素胞產(chǎn)生，又名淋巴毒素(lymphotoxin(lymphotoxin，LT)LT)。TNFTNF除有除有殺腫瘤殺腫瘤細胞作用外，還可引起發(fā)熱和細胞作用外，還可引起發(fā)熱和炎癥反應(yīng)，大劑量炎癥反應(yīng)，大劑量TNF-TNF- 可引起可引起惡液質(zhì)惡液質(zhì)，呈進，呈進行性消瘦，因而行性消瘦，因而TNF-TNF- 又稱惡液質(zhì)素又稱惡液質(zhì)素。

10、 nTNF-TNF- 具有廣泛生物學活性，例如：參與炎性具有廣泛生物學活性，例如：參與炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答；抗腫瘤；參與內(nèi)毒素性休克、反應(yīng)和免疫應(yīng)答；抗腫瘤；參與內(nèi)毒素性休克、動脈硬化、靜脈血栓形成和脈管炎等病理過程；動脈硬化、靜脈血栓形成和脈管炎等病理過程；引起惡液質(zhì)。引起惡液質(zhì)。nTNF-TNF- 也可趨化和激活中性粒細胞，促進黏附也可趨化和激活中性粒細胞，促進黏附分子表達，但其不參與內(nèi)毒素性休克等病理過分子表達，但其不參與內(nèi)毒素性休克等病理過程。程。TNF-TNF- 基因敲除小鼠外周淋巴結(jié)消失，提基因敲除小鼠外周淋巴結(jié)消失，提示示TNF-TNF- 在外周淋巴器官發(fā)育中具有重要作用。在外周淋

11、巴器官發(fā)育中具有重要作用。（五）趨化性細胞因子家族（五）趨化性細胞因子家族n結(jié)構(gòu)相似、分子量約為結(jié)構(gòu)相似、分子量約為8 8l0kDl0kD、具有趨化功、具有趨化功能的細胞因子，稱為趨化性細胞因子能的細胞因子，稱為趨化性細胞因子(chemokine(chemokine) )。目前已知的趨化性細胞因子達。目前已知的趨化性細胞因子達5050種，它們均含種，它們均含4 4個半胱氨酸，并形成兩個內(nèi)個半胱氨酸，并形成兩個內(nèi)部二硫鍵。趨化性細胞因子分為部二硫鍵。趨化性細胞因子分為C-CC-C、CXCCXC、C C、CX3CCX3C共共4 4個亞家族個亞家族nCXCCXCIL8IL8, ,趨化及激活中性粒細胞

12、趨化及激活中性粒細胞nC-CC-CMCPMCP, ,對單核對單核- -吞噬細胞有趨化和激活作用吞噬細胞有趨化和激活作用 （六）生長因子（六）生長因子(growth factor(growth factor，GF)GF) n生長因子是具有刺激細胞生長作用的細生長因子是具有刺激細胞生長作用的細胞因子，包括轉(zhuǎn)化生長因子胞因子，包括轉(zhuǎn)化生長因子- - (TGF- (TGF- ) )、表皮細胞生長因子表皮細胞生長因子( (EGFEGF) )、血管內(nèi)皮細胞、血管內(nèi)皮細胞生長因子生長因子( (VEGFVEGF) )、成纖維細胞生長因子、成纖維細胞生長因子( (FGFFGF) )、神經(jīng)生長因子、神經(jīng)生長因子(

13、 (NGFNGF) )、血小板衍、血小板衍生的生長因子生的生長因子( (PDGFPDGF) )等。等。 (七七)其他細胞因子其他細胞因子n1 1白血病抑制因子白血病抑制因子(leukemia (leukemia inhibitory factorinhibitory factor，LIF) LIF) 由活化的由活化的T T細胞、單核細胞等多種細胞產(chǎn)生。細胞、單核細胞等多種細胞產(chǎn)生。LIFLIF可可調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化和表型；可增加調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化和表型；可增加血小板數(shù)量；誘導(dǎo)肝急性期蛋白的產(chǎn)生血小板數(shù)量；誘導(dǎo)肝急性期蛋白的產(chǎn)生等。等。LIFLIF可直接作用于某些髓性白血病細可直接作用于某些

14、髓性白血病細胞，使其分化為單核細胞，喪失惡性增胞，使其分化為單核細胞，喪失惡性增殖特性。殖特性。 n2 2腫瘤抑制素腫瘤抑制素-M(oncostatin-M(oncostatin M M，0SM)0SM) n乃由激活的巨噬細胞和乃由激活的巨噬細胞和T T細胞產(chǎn)生。細胞產(chǎn)生。OSMROSMR廣泛分布于多種腫瘤細胞、內(nèi)皮細胞和廣泛分布于多種腫瘤細胞、內(nèi)皮細胞和上皮細胞表面。上皮細胞表面。OSMOSM的主要生物學功能是的主要生物學功能是抑制腫瘤細胞生長。抑制腫瘤細胞生長。 三、細胞因子的結(jié)構(gòu)三、細胞因子的結(jié)構(gòu)n不同細胞因子間結(jié)構(gòu)有很大的差異，一不同細胞因子間結(jié)構(gòu)有很大的差異，一般多數(shù)細胞因子為般多數(shù)

15、細胞因子為小分子多肽小分子多肽，分子量，分子量不超過不超過60kD60kD，多由，多由100100個左右的氨基酸組個左右的氨基酸組成，分子量為成，分子量為8 810kD10kD。不同細胞因子之。不同細胞因子之間無明顯的氨基酸序列的同源性。間無明顯的氨基酸序列的同源性。n多數(shù)細胞因子以多數(shù)細胞因子以單體形式單體形式存在，少數(shù)細存在，少數(shù)細胞因子為二聚體（如胞因子為二聚體（如IL-5IL-5、IL-12IL-12、M-M-CSFCSF、TGF-TGF- ）或三聚體形式（如）或三聚體形式（如TNFTNF）n大多數(shù)細胞因子帶有大多數(shù)細胞因子帶有糖基糖基，但這些糖基，但這些糖基多與細胞因子的生物活性無關(guān)

16、，可能起多與細胞因子的生物活性無關(guān)，可能起延長細胞因子體內(nèi)半衰期延長細胞因子體內(nèi)半衰期的作用。的作用。四、細胞因子的生物學活性四、細胞因子的生物學活性n細胞因子具有非常廣泛的生物學活性，細胞因子具有非常廣泛的生物學活性，包括促進靶細胞的增殖和分化，增強抗包括促進靶細胞的增殖和分化，增強抗感染和細胞殺傷效應(yīng)，促進或抑制其它感染和細胞殺傷效應(yīng)，促進或抑制其它細胞因子和膜表面分子的表達，促進炎細胞因子和膜表面分子的表達，促進炎癥過程，影響細胞代謝等。癥過程，影響細胞代謝等。（一）免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)劑（一）免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)劑n免疫細胞之間存在錯綜復(fù)雜的調(diào)節(jié)關(guān)系，細胞免疫細胞之間存在錯綜復(fù)雜的調(diào)節(jié)關(guān)系，細胞因

17、子是傳遞這種調(diào)節(jié)信號必不可少的因子是傳遞這種調(diào)節(jié)信號必不可少的信息語言信息語言。例如在例如在T-BT-B細胞之間，細胞之間，T T細胞產(chǎn)生細胞產(chǎn)生IL-2IL-2、4 4、5 5、6 6、1010、1313、干擾素、干擾素 等細胞因子刺激等細胞因子刺激B B細胞的細胞的分化、增殖和抗體產(chǎn)生；而分化、增殖和抗體產(chǎn)生；而B B細胞又可產(chǎn)生細胞又可產(chǎn)生IL-IL-1212調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)Th1Th1細胞活性和細胞活性和TCTC細胞活性。在單核巨細胞活性。在單核巨噬細胞與淋巴細胞之間，前者產(chǎn)生噬細胞與淋巴細胞之間，前者產(chǎn)生IL-1IL-1、6 6、8 8、1010、干擾素、干擾素 、TNF-TNF- 等細胞因

18、子促進或抑制等細胞因子促進或抑制T T、B B、NKNK細胞功能；細胞功能； （二）細胞凋亡的誘導(dǎo)劑（二）細胞凋亡的誘導(dǎo)劑n例如例如TNFTNF 和和TNFTNF 可直接造成腫瘤細胞的可直接造成腫瘤細胞的凋亡凋亡(apoptosis),(apoptosis),使瘤細胞使瘤細胞DNADNA斷裂斷裂, ,細細胞萎縮死亡胞萎縮死亡; ;干擾素干擾素 、 、 可干擾各種可干擾各種病毒在細胞內(nèi)的復(fù)制，從而防止病毒擴病毒在細胞內(nèi)的復(fù)制，從而防止病毒擴散；散；LIFLIF可直接作用于某些髓性白血病細可直接作用于某些髓性白血病細胞，使其分化為單核細胞，喪失惡性增胞，使其分化為單核細胞，喪失惡性增殖特性。殖特性

19、。 （三）造血細胞刺激劑（三）造血細胞刺激劑n從多能造血干細胞到成熟免疫細胞的漫長道路從多能造血干細胞到成熟免疫細胞的漫長道路中，幾乎每一階段都需要有細胞因子的參與。中，幾乎每一階段都需要有細胞因子的參與。最初研究造血干細胞是從軟瓊脂的半固體培養(yǎng)最初研究造血干細胞是從軟瓊脂的半固體培養(yǎng)基開始的，在這種培養(yǎng)基中，造血干細胞分化基開始的，在這種培養(yǎng)基中，造血干細胞分化增殖產(chǎn)生的大量子代細胞由于不斷擴增而形成增殖產(chǎn)生的大量子代細胞由于不斷擴增而形成細胞集團，稱為集落，而刺激造血干細胞形成細胞集團，稱為集落，而刺激造血干細胞形成細胞集落的細胞因子命名為集落刺激因子細胞集落的細胞因子命名為集落刺激因子（

20、CSFCSF）。）。如如GM-CSFGM-CSF、G-CSFG-CSF、M-CSFM-CSF、multi-multi-CSF(IL-3)CSF(IL-3)等。等。 （四）炎癥反應(yīng)的促進劑（四）炎癥反應(yīng)的促進劑n炎癥表現(xiàn)為局部的紅腫熱痛，病理檢查可發(fā)現(xiàn)炎癥表現(xiàn)為局部的紅腫熱痛，病理檢查可發(fā)現(xiàn)有大量炎癥細胞如粒細胞、巨噬細胞的局部浸有大量炎癥細胞如粒細胞、巨噬細胞的局部浸潤和組織壞死，在這一過程中，一些細胞因子潤和組織壞死，在這一過程中，一些細胞因子起到重要的促進作用，起到重要的促進作用，如如IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8、TNFTNF 等等可促進炎癥細胞的聚集、活化和炎癥介

21、可促進炎癥細胞的聚集、活化和炎癥介質(zhì)的釋放質(zhì)的釋放, ,可直接刺激發(fā)熱中樞引起全身發(fā)可直接刺激發(fā)熱中樞引起全身發(fā)燒燒,IL-8,IL-8同時還可趨化中性粒細胞到炎癥部位同時還可趨化中性粒細胞到炎癥部位, ,加重炎癥癥狀加重炎癥癥狀. .在許多炎癥性疾病中都可檢測在許多炎癥性疾病中都可檢測到上述細胞因子的水平升高到上述細胞因子的水平升高. . （五）其它（五）其它n許多細胞因子還參與非免疫系統(tǒng)的一些許多細胞因子還參與非免疫系統(tǒng)的一些功能。例如功能。例如IL-8IL-8具有促進新生血管形成具有促進新生血管形成的作用；的作用；M-CSFM-CSF可降低血膽固醇；可降低血膽固醇；IL-1IL-1刺刺激

22、破骨細胞、軟骨細胞的生長；激破骨細胞、軟骨細胞的生長；IL-6IL-6促促進肝細胞產(chǎn)生急性期蛋白等。這些作用進肝細胞產(chǎn)生急性期蛋白等。這些作用為免疫系統(tǒng)與其它系統(tǒng)之間的相互調(diào)節(jié)為免疫系統(tǒng)與其它系統(tǒng)之間的相互調(diào)節(jié)提供了新的證據(jù)。提供了新的證據(jù)。第二節(jié)第二節(jié) 細胞因子受體細胞因子受體(CKR）n一一 膜型細胞因子受體（膜型細胞因子受體（mCKRmCKR）: :（一）分類：（一）分類：按結(jié)構(gòu)及功能分為五個家族按結(jié)構(gòu)及功能分為五個家族n1 1造血生長因子家族（造血生長因子家族（I I型）：型）：-WSXWS -WSXWS C-CC-CEPOEPOn2 2 IFNIFN家族（家族（IIII型）型）IgS

23、F:IgSF+WSXWSIgSF:IgSF+WSXWSn3 3 TNFR:C-C-C-Cn(IIITNFR:C-C-C-Cn(III型型) ) 趨化因子受體家族：次跨膜的蛋白趨化因子受體家族：次跨膜的蛋白 IgSFIgSF受體家族：受體家族：nHIV-1HIV-1病毒株利用趨化因子受體病毒株利用趨化因子受體CCR5CCR5或或CXCR4CXCR4來進入免疫細來進入免疫細胞。研究阻斷病毒利用胞。研究阻斷病毒利用CCR5CCR5的藥物已經(jīng)上市用于抗的藥物已經(jīng)上市用于抗HIVHIV治療，治療，但目前尚沒有阻止病毒利用但目前尚沒有阻止病毒利用CXCR4CXCR4受體的藥物獲得批準。來受體的藥物獲得批準

24、。來自慕尼黑和那不勒斯的研究人員通過輕微改造一種具有抗自慕尼黑和那不勒斯的研究人員通過輕微改造一種具有抗HIVHIV活性的合成肽生成了一種新化合物，將與趨化因子受體活性的合成肽生成了一種新化合物，將與趨化因子受體CXCR4CXCR4的結(jié)合親和力提高了兩個數(shù)量級，大大提高了抗的結(jié)合親和力提高了兩個數(shù)量級，大大提高了抗HIVHIV的活性。這一研究進展為設(shè)計出新型更有效對抗艾滋病的藥的活性。這一研究進展為設(shè)計出新型更有效對抗艾滋病的藥物邁出了重要的一步。物邁出了重要的一步。n （二）（二） CKR受體的結(jié)構(gòu)：受體的結(jié)構(gòu)：1 1 單鏈單鏈:EPOR G-CSFR a-:EPOR G-CSFR a-結(jié)合

25、細胞因子結(jié)合細胞因子 私有鏈私有鏈2 2雙鏈雙鏈：Il3R IL5R GM-CSFR aIl3R IL5R GM-CSFR a私有私有鏈鏈,-,-信號傳導(dǎo)信號傳導(dǎo) 公有鏈公有鏈 3 3多鏈：多鏈：IL2R IL4R aIL2R IL4R a a a私有私有 鏈鏈,-信號傳導(dǎo)信號傳導(dǎo) 公有鏈公有鏈 受體共有鏈可使受體共有鏈可使多種不同細胞因子與相應(yīng)多種不同細胞因子與相應(yīng)受體結(jié)合受體結(jié)合, ,可發(fā)揮相同生物學效應(yīng)可發(fā)揮相同生物學效應(yīng)二可溶性細胞因子受體二可溶性細胞因子受體(sCKR(sCKR）: :n為為mCKRmCKR胞外區(qū)胞外區(qū). .結(jié)合細胞因子特異性與結(jié)合細胞因子特異性與mCKRmCKR相相

26、同同, ,但缺少跨膜區(qū)及胞內(nèi)區(qū)但缺少跨膜區(qū)及胞內(nèi)區(qū). .n( (一一) )產(chǎn)生機制產(chǎn)生機制: :n 1 1蛋白水平蛋白水平 膜受體脫落是形成膜受體脫落是形成sCKRsCKR的主要的主要途徑途徑. .n 2 2基因水平基因水平 通過受體通過受體mRNAmRNA的不同剪接，或的不同剪接，或 閱讀框架后移，使可溶性受體閱讀框架后移，使可溶性受體mRNAmRNA翻譯后，如翻譯后，如同分泌型同分泌型CKCK一樣直接分泌至胞外。一樣直接分泌至胞外。（二）（二）sCKR的生物學功能的生物學功能n1 1作為作為CKCK的轉(zhuǎn)運蛋白的轉(zhuǎn)運蛋白 sCKRsCKR與與CKCK結(jié)合，結(jié)合，可將可將CKCK轉(zhuǎn)運至機體有關(guān)

27、部位，增加局部轉(zhuǎn)運至機體有關(guān)部位，增加局部CKCK濃度，從而更有利于濃度，從而更有利于CKCK在局部發(fā)揮作在局部發(fā)揮作用。此外，用。此外，sCKRsCKR還可穩(wěn)定還可穩(wěn)定CKCK，減緩，減緩CK“CK“衰變衰變”，從而發(fā)揮，從而發(fā)揮CK “CK “慢性釋放庫慢性釋放庫”的作用，以維持并延長低水平的作用，以維持并延長低水平CKCK的生物的生物學活性。學活性。n2 2調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)CKCK的生物學活性的生物學活性 sCKRsCKR可通過多可通過多種途徑調(diào)節(jié)種途徑調(diào)節(jié)CKCK效應(yīng)，如：效應(yīng)，如：作為膜受體作為膜受體的清除形式之一，使細胞對的清除形式之一，使細胞對CKCK反應(yīng)性下反應(yīng)性下降；降；sCKRsC

28、KR可與可與mCKRmCKR競爭性結(jié)合競爭性結(jié)合CKCK，對，對過量產(chǎn)生的過量產(chǎn)生的CKCK起緩沖作用；起緩沖作用；某些某些sCKRsCKR可上調(diào)可上調(diào)CKCK效應(yīng)，如效應(yīng)，如sIL-6RsIL-6R與與IL-6IL-6特異性特異性結(jié)合后可被靶細胞表面結(jié)合后可被靶細胞表面gpl30gpl30蛋白識別并蛋白識別并傳遞刺激信號，從而促進傳遞刺激信號，從而促進IL-6IL-6效應(yīng)的發(fā)效應(yīng)的發(fā)揮；揮；sCKRsCKR可與膜型可與膜型CKCK結(jié)合，通過逆向結(jié)合，通過逆向分泌分泌 (retrocrine(retrocrine) )而介導(dǎo)反向信號的生而介導(dǎo)反向信號的生物學效應(yīng)。物學效應(yīng)。nsCKRsCKR對

29、對CKCK活性起抑制或增強作用活性起抑制或增強作用，可能，可能取決于取決于CKCK與與sCKRsCKR間濃度比。一般而言，間濃度比。一般而言，高濃度高濃度sCKRsCKR可抑制相應(yīng)可抑制相應(yīng)CKCK活性，而低濃活性，而低濃度度sCKRsCKR則可起增強作用。則可起增強作用。（三）（三）sCKR的臨床意義的臨床意義n1 1sCKRsCKR與疾病診斷和預(yù)后與疾病診斷和預(yù)后n檢測檢測sCKRsCKR水平可用于某些疾病的早期輔水平可用于某些疾病的早期輔助診斷，有助于判斷病程發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，助診斷，有助于判斷病程發(fā)展與轉(zhuǎn)歸，評估患者免疫功能狀態(tài)及預(yù)后。例如，評估患者免疫功能狀態(tài)及預(yù)后。例如，類風濕關(guān)節(jié)炎患者

30、滑膜液類風濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜液sIL-2RsIL-2R水平升水平升高，可用于與其他關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷；高，可用于與其他關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷；毛細胞白血病對毛細胞白血病對IFN-IFN- 治療有效者，其治療有效者，其sIL-2RsIL-2R水平下降，復(fù)發(fā)時上升。水平下降，復(fù)發(fā)時上升。 2sCKR與臨床治療與臨床治療n多數(shù)多數(shù)sCKRsCKR與與CKCK結(jié)合后可阻斷結(jié)合后可阻斷CKCK與膜受體與膜受體結(jié)合，從而阻斷結(jié)合，從而阻斷CKCK生物學活性，故可用生物學活性，故可用于防治于防治CKCK過量產(chǎn)生所致病理過程。例如、過量產(chǎn)生所致病理過程。例如、應(yīng)用應(yīng)用sTNFRsTNFR可減輕可減輕TNFTNF在類風濕

31、關(guān)節(jié)炎及在類風濕關(guān)節(jié)炎及CrohnCrohn病中介導(dǎo)的病理損害，并可緩解內(nèi)病中介導(dǎo)的病理損害，并可緩解內(nèi)毒素性休克病情；給動物局部注射毒素性休克病情；給動物局部注射sIL-sIL-lRlR可抑制可抑制IL-1IL-1介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)等。介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)等。第三節(jié)細胞因子與受體的相互作用第三節(jié)細胞因子與受體的相互作用n結(jié)構(gòu)不同的細胞因子受體傳導(dǎo)細胞因子結(jié)構(gòu)不同的細胞因子受體傳導(dǎo)細胞因子信號的分子機制不同。一種細胞可在多信號的分子機制不同。一種細胞可在多種細胞因子作用下表現(xiàn)出不同生物學活種細胞因子作用下表現(xiàn)出不同生物學活性，而同一種細胞因子作用于不同的靶性，而同一種細胞因子作用于不同的靶細胞亦可表現(xiàn)出

32、不同的生物學活性，這細胞亦可表現(xiàn)出不同的生物學活性，這表明細胞因子信號傳導(dǎo)機制相當復(fù)雜。表明細胞因子信號傳導(dǎo)機制相當復(fù)雜。單種細胞因子的信號傳導(dǎo)可涉及到多條單種細胞因子的信號傳導(dǎo)可涉及到多條途徑。途徑。 nJAK-STATJAK-STAT途徑是近年來信號傳導(dǎo)領(lǐng)域中途徑是近年來信號傳導(dǎo)領(lǐng)域中的重大進展，是人們在研究干擾素信號的重大進展，是人們在研究干擾素信號傳導(dǎo)過程中發(fā)現(xiàn)的。目前認為，該途徑傳導(dǎo)過程中發(fā)現(xiàn)的。目前認為，該途徑在幾乎所有細胞因子信號傳導(dǎo)中均起重在幾乎所有細胞因子信號傳導(dǎo)中均起重要作用。要作用。JAKJAK即即JanusJanus激酶，是一種非受激酶，是一種非受體型蛋白酪氨酸激酶體型

33、蛋白酪氨酸激酶(PTK)(PTK)。JAKsJAKs代表代表JanusJanus家族蛋白酪氨酸激酶家族蛋白酪氨酸激酶(The Janus (The Janus family of protein tyrosine kinasesfamily of protein tyrosine kinases) )。 nJAKJAK又稱兩面神激酶又稱兩面神激酶(Janus kinase(Janus kinase),),它它具有向內(nèi)和向外兩個面孔的羅馬天神具有向內(nèi)和向外兩個面孔的羅馬天神- -JanusJanus命名命名. . 它既能催化與之相連的細胞它既能催化與之相連的細胞因子受體發(fā)生酪氨酸磷酸化，又能磷酸

34、因子受體發(fā)生酪氨酸磷酸化，又能磷酸化下游信號分子。在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中所起的化下游信號分子。在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中所起的作用也象個兩面神作用也象個兩面神.STAT.STAT即信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)即信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子錄激活因子(signal transducers and (signal transducers and activators of transcription)activators of transcription)。nJAK-STATJAK-STAT途徑介導(dǎo)細胞因子信號傳導(dǎo)的途徑介導(dǎo)細胞因子信號傳導(dǎo)的大體過程如圖大體過程如圖5-25-2所示，首先是由細胞因所示，首先是由細胞因子與其特異性受體結(jié)合，使受

35、體形成二子與其特異性受體結(jié)合，使受體形成二聚體或多聚體，然后受體胞內(nèi)段與聚體或多聚體，然后受體胞內(nèi)段與JAKJAK相相互作用，使細胞因子受體發(fā)生酪氨酸磷互作用，使細胞因子受體發(fā)生酪氨酸磷酸化，并使酸化，并使JAKJAK自身發(fā)生酪氨酸磷酸化而自身發(fā)生酪氨酸磷酸化而被激活，再與含有被激活，再與含有SH2SH2結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)域的STATSTAT相互相互作用，使其磷酸化，形成二聚體后進入作用，使其磷酸化，形成二聚體后進入胞核內(nèi)，使基因轉(zhuǎn)錄激活，使細胞表現(xiàn)胞核內(nèi)，使基因轉(zhuǎn)錄激活，使細胞表現(xiàn)出一定的生物學活性。出一定的生物學活性。 nCK+CKR-CK+CKR-多聚體多聚體JAK-CKRJAK-CKR磷磷酸

36、化酸化-STAT-STAT磷酸化磷酸化二聚體二聚體胞核基因活化胞核基因活化-生物學活性生物學活性第四節(jié)第四節(jié) 細胞因子與臨床細胞因子與臨床nCKCK是雙刃劍是雙刃劍免疫調(diào)節(jié)及疾病免疫調(diào)節(jié)及疾病n一一CKCK與疾?。号c疾?。簄1.1.高細胞因子血癥（細胞因子風暴）高細胞因子血癥（細胞因子風暴）-健康健康及強免疫力個體。及強免疫力個體。GVHRGVHR、流感、流感、膿毒血癥、膿毒血癥、類風關(guān)、強直性脊椎炎類風關(guān)、強直性脊椎炎TNFaTNFa IL1 nSARSSARS：病原體病原體免疫細胞免疫細胞ILl 6 TNFa ILl 6 TNFa IFNaIFNa 肺水腫、組織壞死、多器官功能衰肺水腫、組

37、織壞死、多器官功能衰竭竭嚴重全身免疫反應(yīng)致死。嚴重全身免疫反應(yīng)致死。CD28CD28單抗單抗- -細細胞因子風暴胞因子風暴n2.CK2.CK減少減少-免疫缺陷免疫缺陷 腫瘤腫瘤（三）可溶性細胞因子受體水（三）可溶性細胞因子受體水平升高平升高n在某些疾病在某些疾病( (如如腫瘤、類風濕關(guān)節(jié)炎腫瘤、類風濕關(guān)節(jié)炎) )條條件下，可出現(xiàn)可溶性細胞因子受體件下，可出現(xiàn)可溶性細胞因子受體(sIL2R sIL1R)(sIL2R sIL1R)的水平升高。這類分子可的水平升高。這類分子可能結(jié)合細胞因子能結(jié)合細胞因子(IL2)(IL2)，使其不再與膜表，使其不再與膜表面的細胞因子受體面的細胞因子受體(mIL2R)

38、(mIL2R)結(jié)合，因而封結(jié)合，因而封閉了細胞因子閉了細胞因子(IL2)(IL2)的功能。的功能。 二、細胞因子與治療二、細胞因子與治療n細胞因子療法（細胞因子療法（cytokine therapycytokine therapy）: :即細胞即細胞因子補充和添加療法及細胞因子阻斷和拮抗療因子補充和添加療法及細胞因子阻斷和拮抗療法。重組細胞因子療效佳，副作用小，是一法。重組細胞因子療效佳，副作用小，是一種全新的生物制劑，已廣泛用于腫瘤、感染種全新的生物制劑，已廣泛用于腫瘤、感染（如肝炎、（如肝炎、AIDSAIDS）、造血功能障礙、創(chuàng)傷、炎）、造血功能障礙、創(chuàng)傷、炎癥等治療。癥等治療。n目前已批

39、準生產(chǎn)的細胞因子藥物包括干擾素目前已批準生產(chǎn)的細胞因子藥物包括干擾素 、 、 ，EPOEPO，GM-CSFGM-CSF，G-CSFG-CSF，IL-2IL-2，正在進行，正在進行臨床試驗的包括臨床試驗的包括IL-1IL-1、3 3、4 4、6 6、1111、M-CSFM-CSF、SCFSCF、TGF-TGF- 等等. .n( (一一) )細胞因子補充和添加療法細胞因子補充和添加療法1 1IFN-IFN- : :n主要用于治療病毒性感染和腫瘤。主要用于治療病毒性感染和腫瘤。IFN-IFN- 對于病毒性肝炎（主要是慢性活動性肝對于病毒性肝炎（主要是慢性活動性肝炎）、皰疹性角膜炎、帶狀皰疹、慢性炎）

40、、皰疹性角膜炎、帶狀皰疹、慢性宮頸炎等有較好療效。宮頸炎等有較好療效。IFN-IFN- 對于血液系對于血液系統(tǒng)惡性疾病如毛細胞白血?。ㄓ行蔬_統(tǒng)惡性疾病如毛細胞白血?。ㄓ行蔬_80%80%以上）等療效較顯著，但對實體腫瘤以上）等療效較顯著，但對實體腫瘤的療效較差。的療效較差。 2IL-2n目前多將目前多將IL-2IL-2與與TILTIL合用合用治療實體腫瘤治療實體腫瘤，對腎細胞癌、黑色素瘤、非何杰金淋巴對腎細胞癌、黑色素瘤、非何杰金淋巴瘤、結(jié)腸直腸癌有較顯著的療效，應(yīng)用瘤、結(jié)腸直腸癌有較顯著的療效，應(yīng)用IL-2IL-2（或與（或與IFNIFN合用）治療感染疾病亦取合用）治療感染疾病亦取得了一定

41、療效。得了一定療效。3TNFn由于其全身應(yīng)用副作用嚴重且療效差，由于其全身應(yīng)用副作用嚴重且療效差，目前多傾向?qū)⑵渚植繎?yīng)用如瘤灶內(nèi)注射目前多傾向?qū)⑵渚植繎?yīng)用如瘤灶內(nèi)注射治療某些治療某些腫瘤腫瘤和直腸癌，其確切療效尚和直腸癌，其確切療效尚待進一步評價。待進一步評價。 4CSFn應(yīng)用應(yīng)用GM-CSFGM-CSF和和G-CSFG-CSF治療各種粒細胞低下治療各種粒細胞低下患者?；颊?。例如與化療藥物合用治療腫瘤可以降低化療后例如與化療藥物合用治療腫瘤可以降低化療后粒細胞減少程度，使粒細胞的數(shù)量和功能能盡粒細胞減少程度，使粒細胞的數(shù)量和功能能盡快回升并能提高機體對化療藥物的耐受劑量，快回升并能提高機體對化療藥物的耐受劑量，從而提高治療腫瘤的效果。對再生障礙性