06細(xì)胞通訊與信號(hào)傳遞

1、第六章第六章 細(xì)胞通訊與信號(hào)傳遞細(xì)胞通訊與信號(hào)傳遞 多細(xì)胞生物是多細(xì)胞生物是由各種細(xì)胞組由各種細(xì)胞組成的細(xì)胞社會(huì)，成的細(xì)胞社會(huì)，更有賴(lài)于細(xì)胞更有賴(lài)于細(xì)胞間的間的通通訊訊與與信號(hào)傳導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo) 基本概念基本概念 胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞 膜表面受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞膜表面受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞 細(xì)胞信號(hào)傳遞的基本特征細(xì)胞信號(hào)傳遞的基本特征 蛋白激酶的網(wǎng)絡(luò)整合信息蛋白激酶的網(wǎng)絡(luò)整合信息主要內(nèi)容主要內(nèi)容 一、幾個(gè)容易混淆的概念一、幾個(gè)容易混淆的概念 細(xì)胞通訊細(xì)胞通訊（cell communicationcell communication）：細(xì)胞發(fā)出的）：細(xì)胞發(fā)出的信息通過(guò)介質(zhì)傳遞到另一個(gè)

2、細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的信息通過(guò)介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過(guò)程。過(guò)程。信號(hào)發(fā)放信號(hào)發(fā)放（cell signaling):cell signaling):細(xì)胞釋放信號(hào)分子，細(xì)胞釋放信號(hào)分子，將信息傳遞到其他細(xì)胞的過(guò)程。將信息傳遞到其他細(xì)胞的過(guò)程。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transductionsignal transduction）：）： 指信號(hào)指信號(hào) 作用于細(xì)胞表面受體，引起胞內(nèi)信使的濃度變化，作用于細(xì)胞表面受體，引起胞內(nèi)信使的濃度變化，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過(guò)程。進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過(guò)程。信號(hào)通路 1 細(xì)胞信號(hào)分子細(xì)胞信號(hào)分子(signal molecule)1) 脂

3、溶性脂溶性 ： 可直接穿膜進(jìn)入靶細(xì)胞?？芍苯哟┠みM(jìn)入靶細(xì)胞。2) 水溶性水溶性 ： 不能穿過(guò)靶細(xì)胞膜，只能不能穿過(guò)靶細(xì)胞膜，只能經(jīng)膜上的信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳遞。經(jīng)膜上的信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳遞。3)3)氣體分子氣體分子（nono、coco）種類(lèi)：短肽、蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷酸、種類(lèi)：短肽、蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷酸、脂類(lèi)、膽固醇衍生物。脂類(lèi)、膽固醇衍生物。 2 2 受體受體(receptor)(receptor)能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（信號(hào)能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（信號(hào)分子）的大分子物質(zhì)，多為糖分子）的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白蛋白. . 兩個(gè)兩個(gè)功能區(qū)功能區(qū)域：配體結(jié)合和產(chǎn)生效應(yīng)域：配體結(jié)

4、合和產(chǎn)生效應(yīng). .受體的受體的特征特征：特異性；特異性；飽和性；飽和性；高度的親和力。高度的親和力。 1)1)細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體（intracellular receptorintracellular receptor）2)2)細(xì)胞表面受體細(xì)胞表面受體（cell surface receptorcell surface receptor）二、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的主要類(lèi)型二、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的主要類(lèi)型細(xì)胞間隙連接細(xì)胞間隙連接膜表面分子接觸通訊膜表面分子接觸通訊化學(xué)通訊化學(xué)通訊1.1.細(xì)胞間隙連接細(xì)胞間隙連接 兩個(gè)相鄰的細(xì)胞以?xún)蓚€(gè)相鄰的細(xì)胞以連接子連接子相聯(lián)，相聯(lián)， 允許允許小分子物質(zhì)小分子物質(zhì)如如cac

5、a2+2+、campcamp通過(guò)，通過(guò)，有利于相鄰細(xì)胞對(duì)外界信號(hào)的協(xié)同有利于相鄰細(xì)胞對(duì)外界信號(hào)的協(xié)同反應(yīng)。反應(yīng)。2.2.膜表面分子接觸通訊膜表面分子接觸通訊是指細(xì)胞間通過(guò)是指細(xì)胞間通過(guò)表面受體表面受體與與配體配體選擇性選擇性地相互作用，最終產(chǎn)生細(xì)胞應(yīng)答的過(guò)程。地相互作用，最終產(chǎn)生細(xì)胞應(yīng)答的過(guò)程。 3.3.化學(xué)通訊化學(xué)通訊 指細(xì)胞分泌一些化學(xué)物質(zhì)指細(xì)胞分泌一些化學(xué)物質(zhì)( (如激素如激素) )至細(xì)至細(xì)胞外，作為信號(hào)分子作用于靶細(xì)胞。胞外，作為信號(hào)分子作用于靶細(xì)胞。1 1）內(nèi)分泌（）內(nèi)分泌（endocrineendocrine）：內(nèi)分泌激素隨）：內(nèi)分泌激素隨血液循環(huán)輸至全身，作用于靶細(xì)胞。血液循環(huán)輸

6、至全身，作用于靶細(xì)胞。 2 2）自分泌（）自分泌（autocrineautocrine）：信號(hào)發(fā)放細(xì)）：信號(hào)發(fā)放細(xì)胞和靶細(xì)胞為同類(lèi)或同一細(xì)胞，常見(jiàn)于胞和靶細(xì)胞為同類(lèi)或同一細(xì)胞，常見(jiàn)于癌變細(xì)胞。癌變細(xì)胞。3 3）旁分泌（）旁分泌（paracrineparacrine）：信號(hào)分子通過(guò)擴(kuò)）：信號(hào)分子通過(guò)擴(kuò)散作用于鄰近的細(xì)胞。如：表皮生長(zhǎng)因子；散作用于鄰近的細(xì)胞。如：表皮生長(zhǎng)因子； 氣體信號(hào)分子。氣體信號(hào)分子。4 4）突觸信號(hào)發(fā)放：神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)突觸作用于特）突觸信號(hào)發(fā)放：神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)突觸作用于特定的靶細(xì)胞。定的靶細(xì)胞。三、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞三、胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞 胞內(nèi)受體實(shí)質(zhì)是激胞內(nèi)受體實(shí)質(zhì)是激素

7、激活的基因素激活的基因調(diào)調(diào)控蛋白控蛋白。 有三個(gè)結(jié)構(gòu)域：有三個(gè)結(jié)構(gòu)域： nono的作用的作用nono可以直接跨膜進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，并將鳥(niǎo)甘可以直接跨膜進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，并將鳥(niǎo)甘酸環(huán)化酶激活，催化酸環(huán)化酶激活，催化gtpgtp水解生成水解生成cgmpcgmp，cgmpcgmp是第二信使可引起肌細(xì)胞松弛和血管壁舒張是第二信使可引起肌細(xì)胞松弛和血管壁舒張三、膜表面受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞三、膜表面受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞 主要有三類(lèi)：主要有三類(lèi)：離子通道型離子通道型受體；存在于可興奮細(xì)受體；存在于可興奮細(xì)胞。胞。g g蛋白耦聯(lián)型蛋白耦聯(lián)型受體受體 酶耦聯(lián)酶耦聯(lián)受體受體 ( (一）離子通道型受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞一）離子

8、通道型受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞 即配體門(mén)通道即配體門(mén)通道 主要存在于神經(jīng)、肌肉等可主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細(xì)胞興奮細(xì)胞， 信號(hào)分子為信號(hào)分子為神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)。分為：分為：陽(yáng)離子陽(yáng)離子通道通道: na: na+ +,k,k+ +, ca, ca2+2+陰離子陰離子通道通道:cl:cl- - 當(dāng)電信號(hào)到達(dá)神經(jīng)末端，刺激當(dāng)電信號(hào)到達(dá)神經(jīng)末端，刺激神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)從從膜運(yùn)輸小泡釋放，釋放出來(lái)的神經(jīng)遞質(zhì)與膜運(yùn)輸小泡釋放，釋放出來(lái)的神經(jīng)遞質(zhì)與靶細(xì)胞受體靶細(xì)胞受體結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞膜離子通道開(kāi)結(jié)合，觸發(fā)細(xì)胞膜離子通道開(kāi)放，離子流入靶細(xì)胞，引起細(xì)胞反應(yīng)。放，離子流入靶細(xì)胞，引起細(xì)胞反應(yīng)。1.g1.g蛋白耦聯(lián)型受體

9、蛋白耦聯(lián)型受體：7 7次次跨膜蛋白?？缒さ鞍?。胞外結(jié)構(gòu)域胞外結(jié)構(gòu)域識(shí)別信號(hào)分子，識(shí)別信號(hào)分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與與g g蛋白耦聯(lián)，蛋白耦聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性。調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性。 （二）（二） g g蛋白耦聯(lián)型受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白耦聯(lián)型受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 位置位置：質(zhì)膜胞質(zhì)側(cè)：質(zhì)膜胞質(zhì)側(cè) 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)：三亞基，三亞基， 二聚體錨定于膜上，二聚體錨定于膜上，起穩(wěn)定起穩(wěn)定亞基的作用，而亞基的作用，而亞基本身具有亞基本身具有g(shù)tpgtp酶活酶活性性 作用作用：相當(dāng)于分子開(kāi)關(guān)，：相當(dāng)于分子開(kāi)關(guān)， 亞基結(jié)合亞基結(jié)合gdpgdp處于關(guān)閉處于關(guān)閉狀態(tài)，結(jié)合狀態(tài)，結(jié)合gtpgtp處于開(kāi)啟處于開(kāi)啟狀態(tài)。狀態(tài)。2.g

10、2.g蛋白蛋白：三聚體：三聚體gtpgtp結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白(trimeric gtp-binding regulatory protein) 3.分子開(kāi)關(guān)分子開(kāi)關(guān)(molecular switches)(molecular switches)通過(guò)通過(guò)磷酸化磷酸化（蛋白激酶）和（蛋白激酶）和去磷酸化去磷酸化（磷酸酶）而開(kāi)啟和關(guān)閉。（磷酸酶）而開(kāi)啟和關(guān)閉。由由gtpgtp結(jié)合蛋白組成結(jié)合蛋白組成. .結(jié)合結(jié)合gtpgtp開(kāi)啟，開(kāi)啟，gdpgdp關(guān)閉。關(guān)閉。 4. 4.轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)類(lèi)型：轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)類(lèi)型：多種神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、肽類(lèi)激素肽類(lèi)激素和趨化因子趨化因子的受體，味覺(jué)味覺(jué)、視覺(jué)視覺(jué)和嗅覺(jué)嗅覺(jué)感受

11、器。 相關(guān)信號(hào)途徑相關(guān)信號(hào)途徑：campcamp途徑途徑、磷脂酰肌磷脂酰肌醇途徑醇途徑。5.camp5.camp信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑通過(guò)調(diào)節(jié)通過(guò)調(diào)節(jié)campcamp的濃度，將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)的濃度，將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號(hào)。變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號(hào)。1 1）主要組分：）主要組分： 受體（受體（rsrs）或）或 （riri）；）； 調(diào)節(jié)蛋白（調(diào)節(jié)蛋白（gsgs）或）或 （gigi）；）； 腺苷酸環(huán)腺苷酸環(huán)化酶化酶： 催化催化atpatp生成生成campcamp。adenylate cyclase由細(xì)胞表面受體將細(xì)胞外的信號(hào)轉(zhuǎn)化成細(xì)胞內(nèi)由細(xì)胞表面受體將細(xì)胞外的信號(hào)轉(zhuǎn)化成細(xì)胞內(nèi)信號(hào)信號(hào)主要有：主要有：ca

12、mpcamp、cgmpcgmp、ip3ip3、dgdg、ca2ca2+ +。作用作用：信號(hào)轉(zhuǎn)換、信號(hào)放大。信號(hào)轉(zhuǎn)換、信號(hào)放大。第二信使第二信使（secondary messenger）第一信使第一信使（primary messengerprimary messenger）：細(xì)胞外的信號(hào)）：細(xì)胞外的信號(hào) 蛋白激酶蛋白激酶a a（pkapka）：）： campcamp與調(diào)節(jié)亞基與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，釋放出催化亞基，激活蛋白激酶結(jié)合，釋放出催化亞基，激活蛋白激酶a a的活性。的活性。 2)camp 2)camp信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激素激素gg蛋白偶聯(lián)受蛋白偶聯(lián)受體體gg蛋白蛋白腺苷酸環(huán)腺苷酸環(huán)化酶化酶

13、campcampcampcamp依依賴(lài)的蛋白激酶賴(lài)的蛋白激酶aa調(diào)控調(diào)控蛋白蛋白pkapka在骨骼肌細(xì)胞中的糖原代謝調(diào)控在骨骼肌細(xì)胞中的糖原代謝調(diào)控pkapka在細(xì)胞核中調(diào)節(jié)基在細(xì)胞核中調(diào)節(jié)基因表達(dá)因表達(dá)cre: cyclic amp response elementcreb: cre-binding proteincbp: creb-binding proteincre 環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶 ：降解降解campcamp生成生成5-amp5-amp，起終止信號(hào)的作用。起終止信號(hào)的作用。degredation of camp3)camp 3)camp 信號(hào)的終止信號(hào)的終止 cam

14、pcamp濃度的控制濃度的控制-gi-gi調(diào)節(jié)模型調(diào)節(jié)模型 胞外信號(hào)分子與細(xì)胞表面胞外信號(hào)分子與細(xì)胞表面g g蛋白耦聯(lián)受體結(jié)蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶c c（plc-plc-），使），使質(zhì)膜上質(zhì)膜上 pippip2 2 水解成水解成 ipip3 3 和和 dag dag 。ipip3 3開(kāi)啟胞內(nèi)開(kāi)啟胞內(nèi)ipip3 3門(mén)控鈣通道，門(mén)控鈣通道，caca2+2+濃度升濃度升高，激活鈣調(diào)蛋白。高，激活鈣調(diào)蛋白。caca2 +2 +濃度升高時(shí)，濃度升高時(shí)，dgdg激活激活蛋白激酶蛋白激酶c c（pkcpkc）6.磷脂酰肌醇途徑磷脂酰肌醇途徑磷脂酰肌醇信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑磷脂酰肌醇

15、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑ip3ip3、dagdag、caca2+2+途徑途徑mimicked byionomycin 反應(yīng)的終止反應(yīng)的終止: ip3 ip2 ip3 ip4 ca2+ is pumped outside the cell蛋白激酶蛋白激酶c c位于細(xì)胞質(zhì)，位于細(xì)胞質(zhì)，ca2+ca2+濃度升高時(shí)，被濃度升高時(shí)，被dgdg活化活化進(jìn)而使不同類(lèi)型的細(xì)胞中的不同底物蛋白的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化，最終激活相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄caca2 2 + +被質(zhì)膜上的鈣泵和被質(zhì)膜上的鈣泵和nana+ +- ca- ca2 2+ +交換器抽出細(xì)胞，交換器抽出細(xì)胞，或被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵抽或被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵抽回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)?；?/p>

16、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。 （三）酶耦聯(lián)型受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（三）酶耦聯(lián)型受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 與酶連接的細(xì)胞表面受體，與酶連接的細(xì)胞表面受體， 目前已知的都是目前已知的都是跨膜蛋白跨膜蛋白，當(dāng)胞，當(dāng)胞外配體與受體結(jié)合即激活受體胞外配體與受體結(jié)合即激活受體胞內(nèi)段的酶活性。內(nèi)段的酶活性。酶偶聯(lián)型受體的酶偶聯(lián)型受體的特點(diǎn)特點(diǎn)：?jiǎn)未慰缒さ鞍?；單次跨膜蛋白；接受配體后發(fā)生二接受配體后發(fā)生二聚化，起動(dòng)下游信聚化，起動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。至少包括至少包括5 5類(lèi)類(lèi)：受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶受體絲氨酸受體絲氨酸/ /蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶受體酪氨酸磷酸酯酶受體酪氨酸磷酸酯酶受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（pkgpkg）

17、酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體（一）受體酪氨酸激酶（一）受體酪氨酸激酶1 1、受體酪氨酸激酶受體酪氨酸激酶（rtksrtks） ：為單為單次跨膜蛋白，配次跨膜蛋白，配體（如體（如egfegf）與受）與受體結(jié)合。導(dǎo)致二體結(jié)合。導(dǎo)致二聚化，二聚體內(nèi)聚化，二聚體內(nèi)彼此相互磷酸化彼此相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘胞內(nèi)段酪氨酸殘基?；eceptor tyrosine kinases 受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)途徑主受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)途徑主要有要有rasras途徑、途徑、pi3kpi3k途徑、磷脂酰肌醇途徑、磷脂酰肌醇途徑等。途徑等。 rtk結(jié)合信號(hào)分子，形成二聚體，并發(fā)生自磷酸化，活

18、化結(jié)合信號(hào)分子，形成二聚體，并發(fā)生自磷酸化，活化的的rptk激活激活ras，ras引起蛋白激酶的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起蛋白激酶的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終激活有絲分裂原活化蛋白激酶（最終激活有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，mapk），活化的），活化的mapk進(jìn)入細(xì)胞核，可進(jìn)入細(xì)胞核，可使許多底物蛋白的絲氨酸使許多底物蛋白的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，如將蘇氨酸殘基磷酸化，如將elk-1激活，促進(jìn)激活，促進(jìn)c-fos，c-jun的表達(dá)。的表達(dá)。 3、ras信號(hào)途徑信號(hào)途徑rtk-ras pathwayrtkrtk結(jié)合信號(hào)分結(jié)合信號(hào)分子，形成二聚體，子，形成二聚體，并發(fā)生自磷酸化。并發(fā)生自磷酸化。活化的活化的rtkrtk可結(jié)可結(jié)合多種細(xì)胞溶質(zhì)合多種細(xì)胞溶質(zhì)中帶有中帶有sh2sh2結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)域域的結(jié)合蛋白或的結(jié)合蛋白或信號(hào)蛋白信號(hào)蛋白rasras