持續(xù)性病毒感染

1、持續(xù)性病毒感染持續(xù)性病毒感染中山大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院中山大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)教研室微生物學(xué)教研室周俊梅周俊梅病毒感染的類型病毒感染的類型n局部感染局部感染n全身感染全身感染n隱性感染（亞臨床感染，隱性感染（亞臨床感染，subclinical infection）n顯性感染顯性感染n急性感染（急性感染（acute infection）n持續(xù)性感染（持續(xù)性感染（persistent infection）持續(xù)性感染的重要性持續(xù)性感染的重要性n病毒激活可急性發(fā)作病毒激活可急性發(fā)作n可合并免疫病理性疾病可合并免疫病理性疾病n可能導(dǎo)致腫瘤形成可能導(dǎo)致腫瘤形成n慢性帶毒成為重要傳染源慢性帶毒成為重要傳染源持續(xù)性

2、感染的類型持續(xù)性感染的類型n慢性感染（慢性感染（chronic infection）n潛伏感染（潛伏感染（latent infection）n慢發(fā)感染（慢發(fā)感染（slow infection）急性感染急性感染n潛伏期短潛伏期短n病程短病程短nv及含及含v細(xì)胞被清除掉細(xì)胞被清除掉vt疾病發(fā)作疾病發(fā)作可證明感染性病毒可證明感染性病毒流感流感慢性感染慢性感染n病程長(zhǎng)病程長(zhǎng)n病毒未完全清除病毒未完全清除n持續(xù)地排出病毒持續(xù)地排出病毒tv乙肝帶病毒狀態(tài)或慢性乙型肝炎乙肝帶病毒狀態(tài)或慢性乙型肝炎潛伏感染潛伏感染nv基因存在于某組織，但不基因存在于某組織，但不表達(dá)表達(dá)n潛伏期不產(chǎn)生潛伏期不產(chǎn)生v顆粒顆粒n受

3、激可復(fù)發(fā)受激可復(fù)發(fā)v水痘水痘帶狀皰疹帶狀皰疹無病毒排出無病毒排出hsv-1原發(fā)感染、潛伏、再發(fā)感染原發(fā)感染、潛伏、再發(fā)感染原發(fā)感染原發(fā)感染齦齦口口炎炎唇唇皰皰疹疹再發(fā)感染再發(fā)感染潛伏于三叉潛伏于三叉神經(jīng)節(jié)，頸神經(jīng)節(jié)，頸上神經(jīng)節(jié)上神經(jīng)節(jié)病毒激活病毒激活慢發(fā)感染慢發(fā)感染n潛伏期很長(zhǎng)潛伏期很長(zhǎng)n慢性進(jìn)行性慢性進(jìn)行性n致死性致死性n中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變vkuru病病麻疹麻疹sspe常見的引起人類持續(xù)性感染的病毒及相關(guān)疾病常見的引起人類持續(xù)性感染的病毒及相關(guān)疾病病毒病毒急性感染急性感染所致疾病所致疾病病毒持續(xù)病毒持續(xù)存在部位存在部位持續(xù)性感染所致持續(xù)性感染所致疾病或相關(guān)疾病疾病或相關(guān)疾病hs

4、v-1皰疹，角膜炎皰疹，角膜炎神經(jīng)元神經(jīng)元皰疹，腦炎，角膜炎皰疹，腦炎，角膜炎vzv水痘水痘神經(jīng)元神經(jīng)元帶狀皰疹帶狀皰疹ebv傳染性單核傳染性單核細(xì)胞增多癥細(xì)胞增多癥b細(xì)胞，咽部細(xì)胞，咽部上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞burkitt淋巴瘤淋巴瘤 鼻煙癌鼻煙癌hcmv肺炎，腦炎，肺炎，腦炎，視網(wǎng)膜炎視網(wǎng)膜炎腎，唾液腺腎，唾液腺肺炎，視網(wǎng)膜炎肺炎，視網(wǎng)膜炎hbv急性肝炎急性肝炎肝，胰肝，胰慢性肝炎，肝癌慢性肝炎，肝癌病毒病毒急性感染急性感染所致疾病所致疾病病毒持續(xù)病毒持續(xù)存在部位存在部位持續(xù)性感染所致持續(xù)性感染所致疾病或相關(guān)疾病疾病或相關(guān)疾病常見的引起人類持續(xù)性感染的病毒及相關(guān)疾病常見的引起人類持續(xù)性感染的病毒

5、及相關(guān)疾病麻疹麻疹v麻疹麻疹中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)sspe風(fēng)疹風(fēng)疹v風(fēng)疹風(fēng)疹 先天畸形先天畸形中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞進(jìn)行性腦炎進(jìn)行性腦炎hpv乳頭狀瘤乳頭狀瘤皮膚上皮細(xì)胞皮膚上皮細(xì)胞乳頭狀瘤，癌癥乳頭狀瘤，癌癥hiv不明顯或乏力不明顯或乏力cd4 t細(xì)胞細(xì)胞 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞aids持續(xù)性感染的模型持續(xù)性感染的模型n細(xì)胞培養(yǎng)模型細(xì)胞培養(yǎng)模型n穩(wěn)定狀態(tài)感染穩(wěn)定狀態(tài)感染n有包膜病毒的自然感染過程有包膜病毒的自然感染過程n攜帶狀態(tài)感染攜帶狀態(tài)感染n加入高度稀釋的抗體或加入高度稀釋的抗體或ifn，減慢溶細(xì)胞感染，減慢溶細(xì)胞感染持續(xù)性感染的模型持續(xù)性感染的模型n實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模

6、型nlcmv感染的小鼠感染的小鼠 淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒n鴨乙肝病毒感染模型鴨乙肝病毒感染模型n轉(zhuǎn)病毒基因組小鼠轉(zhuǎn)病毒基因組小鼠lcmv對(duì)小鼠的持續(xù)感染對(duì)小鼠的持續(xù)感染成年小鼠成年小鼠腦內(nèi)接種腦內(nèi)接種死亡死亡免疫抑免疫抑制小鼠制小鼠腦內(nèi)接種腦內(nèi)接種持續(xù)持續(xù)感染感染新生小鼠新生小鼠腦內(nèi)接種腦內(nèi)接種持續(xù)持續(xù)感染感染死亡死亡同系同系lcmv特異性特異性t細(xì)胞細(xì)胞死亡死亡同系同系lcmv特異性特異性t細(xì)胞細(xì)胞持續(xù)性感染的機(jī)制持續(xù)性感染的機(jī)制n裂解細(xì)胞能力的調(diào)節(jié)裂解細(xì)胞能力的調(diào)節(jié)n逃避宿主免疫應(yīng)答逃避宿主免疫應(yīng)答持續(xù)性感染的機(jī)制持續(xù)性感染的機(jī)制1、病毒侵犯非容許性細(xì)胞或半容許性

7、細(xì)胞、病毒侵犯非容許性細(xì)胞或半容許性細(xì)胞n復(fù)制慢復(fù)制慢n部分基因表達(dá)（或限制性表達(dá)）部分基因表達(dá)（或限制性表達(dá)）持續(xù)性感染的機(jī)制持續(xù)性感染的機(jī)制2、存在缺陷干擾顆粒（、存在缺陷干擾顆粒（defective interfering partical，dip）n病毒基因組部分缺失病毒基因組部分缺失n復(fù)制缺陷復(fù)制缺陷n抗原性不變抗原性不變n可干擾完整病毒的復(fù)制可干擾完整病毒的復(fù)制持續(xù)性感染的機(jī)制持續(xù)性感染的機(jī)制3、病毒基因整合、病毒基因整合n逆轉(zhuǎn)錄病毒式逆轉(zhuǎn)錄病毒式n發(fā)生于每一輪復(fù)制周期發(fā)生于每一輪復(fù)制周期n整合的病毒核酸序列側(cè)翼均有整合的病毒核酸序列側(cè)翼均有l(wèi)trn整合插入的細(xì)胞核酸序列無特異性整

8、合插入的細(xì)胞核酸序列無特異性n整合部位的細(xì)胞基因與病毒基因無同源性整合部位的細(xì)胞基因與病毒基因無同源性n非正常式非正常式n隨機(jī)的：整合部位無特異隨機(jī)的：整合部位無特異v-dna序列，也無序列，也無特異特異c-dna序列序列持續(xù)性感染的機(jī)制持續(xù)性感染的機(jī)制4、病毒基因產(chǎn)物阻止凋亡、病毒基因產(chǎn)物阻止凋亡viral antiapoptotic genesebv bhrf1 adenovirus e1b(19k)bcl-2 homologcowpox crma vaccinia spi-2inhibits caspase-8,1, and granzyme bctl/nk cellcowpox crm

9、b,c,dtnfpro-caspase8caspase8perforin granzyme bcaspase9casapase3,6,7apoptosiscowpox crmaadenovirus e3ebv bhrf1 adenovirus e1b/19kinfected cellinfected cellfaslfaslysosome持續(xù)性感染的機(jī)制持續(xù)性感染的機(jī)制5、病毒抗原變異、病毒抗原變異n表面抗原變異表面抗原變異 逃避已有抗體的中和或調(diào)逃避已有抗體的中和或調(diào)理作用理作用nt細(xì)胞表位變異細(xì)胞表位變異 不能與不能與mhc分子結(jié)合分子結(jié)合 避開避開ctl、th細(xì)胞的作用細(xì)胞的作用持續(xù)性感

10、染的機(jī)制持續(xù)性感染的機(jī)制 6、阻止或干擾、阻止或干擾抗原遞呈抗原遞呈n下調(diào)下調(diào)mhc-i的表達(dá)的表達(dá)n如如adenovirus eian滯留滯留mhc-i于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)n如如adenovirus e3/19k持續(xù)性感染的機(jī)制持續(xù)性感染的機(jī)制n誘導(dǎo)內(nèi)源性誘導(dǎo)內(nèi)源性mhc-i的的降解降解n如如hcmv us11n如如hiv nefn抑制抗原肽的產(chǎn)生與轉(zhuǎn)運(yùn)抑制抗原肽的產(chǎn)生與轉(zhuǎn)運(yùn)n如如hsv icp47持續(xù)性感染的機(jī)制持續(xù)性感染的機(jī)制7、病毒感染免疫細(xì)胞、病毒感染免疫細(xì)胞 hivmeaseles virust cells, monocytes/macrophagesebv b cells持續(xù)

11、性感染的機(jī)制持續(xù)性感染的機(jī)制 8、病毒藏匿于免疫細(xì)胞或抗體難于作用的部位、病毒藏匿于免疫細(xì)胞或抗體難于作用的部位ncnsn腎臟腎臟n其他外分泌腺體其他外分泌腺體持續(xù)性感染的機(jī)制持續(xù)性感染的機(jī)制9、病毒編碼、病毒編碼mhc-i類似物，抵抗類似物，抵抗nk細(xì)胞的殺傷細(xì)胞的殺傷nhcmv ul18nhcmv m144持續(xù)性感染的機(jī)制持續(xù)性感染的機(jī)制10、病毒逃避干擾素的抑制作用、病毒逃避干擾素的抑制作用 病毒編碼病毒編碼ifn拮抗劑或拮抗劑或ifn受體類似物受體類似物ebvebers: blocks pkr activity ebna2: down-regulates ifn-stimulated

12、transcriptionhcve2: inhibits pkr activation in response to ifn- / ifn- rifn- signal transductionpkr抑制病毒抑制病毒蛋白合成蛋白合成25asrnase l活化活化病毒病毒rna降解降解受體類受體類似物似物拮抗劑拮抗劑elf-2 磷酸化磷酸化elf-2 持續(xù)性感染的機(jī)制持續(xù)性感染的機(jī)制11、干擾細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的正常調(diào)節(jié)作用、干擾細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的正常調(diào)節(jié)作用 病毒編碼細(xì)胞因子或其受體類似物病毒編碼細(xì)胞因子或其受體類似物ebv bcrf1: il-10類似物類似物hcmv ul111a: cmvil-10ebv eb13: il-12亞單位亞單位p40類似物類似物持續(xù)性感染的機(jī)制持續(xù)性感染的機(jī)制12、病毒逃避補(bǔ)體的殺傷作用、病毒逃避補(bǔ)體的殺傷作用 病毒基因產(chǎn)物滅活病毒基因產(chǎn)物滅活c3和和c3轉(zhuǎn)化酶轉(zhuǎn)化酶hsv gc：與：與c3b結(jié)合，抑制補(bǔ)體活化結(jié)合，抑制補(bǔ)體活化vaccinia virus b5r：結(jié)合：結(jié)合c3b、c4b，阻止，阻止c3 轉(zhuǎn)化酶形成，并加速其衰解轉(zhuǎn)化酶形成，并加速其衰解ebv 加速加速c3轉(zhuǎn)化酶的失活轉(zhuǎn)化酶的失活 持續(xù)性感染