兒童重癥流行性感冒的診治（完整版）

1、兒童重癥流行性感冒的診治本文刊于：中華丿L?斗雜志,2020,58（04）: 281-283作者:錢素云韓錦倫單位：國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院香港中文 大學(xué)兒科香港兒童醫(yī)院摘要流行性感冒（簡(jiǎn)稱流感）是兒童季節(jié)性高發(fā)傳染病，重癥流感發(fā)病率 和病死率相對(duì)較高。肺炎仍然是兒童流感最常見的并發(fā)癥，兒童流感 相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)病率明顯高于成人，需引起重視。神經(jīng)氨 酸酶抑制劑仍是首選抗流感藥物，但耐藥問題應(yīng)引起關(guān)注。除一般器 官功能支持方法外，體外膜肺氧合在我國(guó)兒童重癥流感中的應(yīng)用逐步 增多。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的”流行性感冒診療方案（2019年 版）“對(duì)兒童重癥流感的診治給出了

2、更詳細(xì)的推薦。盡管目前我國(guó)正處于2019新型冠狀病毒感染疫情高發(fā)階段，但流行 性感冒（簡(jiǎn)稱流感）仍是兒童季節(jié)性高發(fā)傳染病,每年給社會(huì)和患兒 家庭帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)。流感流行季節(jié)兒童罹患率為20%30% , 在某些特定地區(qū)甚至可達(dá)50%左右。2003至2004年流感季節(jié)美國(guó) 兒童流感平均住院率為36/10萬，其中5歲以下兒童占80%1。 2018至2019年流感季節(jié)美國(guó)報(bào)告的流感相關(guān)死亡兒童中，存在高 危風(fēng)險(xiǎn)者占44.7% ,因甲型流感死亡者占96%2。近年來我國(guó)對(duì)流 感的防控十分重視”除國(guó)家流感中心實(shí)時(shí)發(fā)布流行病學(xué)監(jiān)測(cè)信息外， 早在2011年原國(guó)家衛(wèi)生部即頒布了”流行性感冒診斷與治療指南 “。

3、2018年國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布了“流行性感冒診療方案（2018年版修訂版）4;隨著對(duì)流感認(rèn)識(shí)的不斷深入和診治水平 的提高，2019年再次修訂并頒布了”流行性感冒診療方案（2019年 版）“（簡(jiǎn)稱2019版診療方案）5。流感診療方案的不斷更新和推 廣使流感的診治不斷規(guī)范。兒童流感的臨床表廝診治方法在一定程 度上有別于成人，2019版診療方案對(duì)兒童重癥流感的診治也給出了 更詳細(xì)的推薦。、兒童重癥流感的高危因素國(guó)內(nèi)夕卜指南和共識(shí)一致認(rèn)為，5歲以下兒童是重癥流感的高危人群， 2歲的患兒更易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥4,567，這一觀點(diǎn)在國(guó)家衛(wèi)生 健康委員會(huì)2018版和2019版流感診療方案中均已反復(fù)強(qiáng)調(diào)。重癥

4、流感的另一高危因素是基礎(chǔ)疾病，有基礎(chǔ)疾病的患兒更容易發(fā)展為重 癥甚至死亡。Bhat等8報(bào)道美國(guó)2003至2004年流感季153例 兒童流感相關(guān)死亡病例，其中5歲者占63% ; 53%的患兒存在會(huì)增 加流感相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的潛在疾病或慢性病，但47%的死亡患兒并無 基礎(chǔ)疾病,提示健康兒童也可出現(xiàn)重癥流感，應(yīng)引起重視。與流感相 關(guān)的總病死率一般隨年齡的增加而下降。因此，在流感流行季節(jié)，當(dāng) 接診5歲以下有典型流感樣癥狀的患兒時(shí)，尤其是伴有基礎(chǔ)疾病的患 兒，無論流感快速抗原檢測(cè)結(jié)果是否陽性，都需更為積極地開始抗流 感治療。二、流感并發(fā)癥是兒童致殘致死的主要原因流感并發(fā)癥包括肺炎、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、橫紋肌溶

5、解綜合征、膿毒性 休克及多臟器功能障礙等。1肺炎：仍然是兒童流感最常見的并發(fā)癥。流感導(dǎo)致肺炎合并急性呼吸窘迫綜 合征(acute respiratory distress syndrome , ARDS )是丿L童患者 的主要死因之一。甲型流感并發(fā)重癥肺炎、ARDS患者的尸體解剖發(fā) 現(xiàn)，肺內(nèi)透明膜形成、月市血管栓塞、肺出血、月市纖維化等嚴(yán)重病理改 變是導(dǎo)致頑固性低氧血癥和不良預(yù)后的病理生理基礎(chǔ)9。研究顯示流感致肺炎患者合并細(xì)菌感染時(shí)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加10,11, 金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽性菌最為常見。 兒童重癥監(jiān)護(hù)室(pediatric intensive care unit

6、, PICU )中約 20% 的患兒為混合感染(如病毒+細(xì)菌)12，因此重癥流感患兒應(yīng)加 強(qiáng)病原學(xué)檢測(cè),及時(shí)調(diào)整抗感染治療方案，尤其是在出現(xiàn)細(xì)菌感染征 象但尚未獲得病原學(xué)證據(jù)時(shí)，初始經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)首選能覆蓋革蘭陽性 菌感染的抗菌藥物，如頭飽咲辛、萬古霉素等。2流感相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥:主要包括腦炎、腦病等，兒童發(fā)病率明顯高于成人13。急性壞死 性K病(acute necrotizing encephalopathy , ANE )是一種相對(duì) 少見、危及生命、快速進(jìn)展性急性腦病，多由病毒感染誘發(fā)，流感病 毒最常見。患兒多在發(fā)病后1272h出現(xiàn)不同程度的意識(shí)障礙、驚 厥，多在24 h內(nèi)進(jìn)展至昏迷，甚

7、至腦疝、死亡。2019版診療方案 提到ANE多見于兒童。因其病情兇險(xiǎn)，進(jìn)展迅速，ANE已成為兒童 重癥流感的主要死因之一。流感流行季節(jié)對(duì)出現(xiàn)發(fā)熱、驚厥的患兒， 尤其是未接種流感疫苗、反復(fù)驚厥伴意識(shí)障礙的患兒應(yīng)警惕流感相關(guān) 性病，及時(shí)留院觀察或住院治療，并與熱性驚厥及其他原因所致的 病毒性炎鑒別。3病毒血癥及其他并發(fā)癥:1963年Naficy 14首次證明流感患者可出現(xiàn)病毒血癥。香港一項(xiàng) 對(duì)住院患者的多中心研究顯示，2009至2010年139例住院甲型流 感陽性成人患者中，通過反轉(zhuǎn)錄PCR方法在14例患者(10% )血 液中檢測(cè)到流感病毒RNA ,并發(fā)現(xiàn)病毒血癥患者病情更重、病死率 更高15。2

8、014年德克薩斯州休斯頓市兒童紀(jì)念赫爾曼醫(yī)院報(bào)道, 因流感住院的20例患兒中，通過定量PCR方法在1例患兒血液中 檢測(cè)到病毒RNA ,并提示免疫功能正常的患兒出現(xiàn)病毒血癥會(huì)增加 擴(kuò)散至非呼吸道部位的可能性和不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)16。此外，兒童流 感還可出現(xiàn)急性腎損傷、橫紋肌溶解綜合征、心肌炎等并發(fā)癥17。三、治療進(jìn)展1 .神經(jīng)氨酸酶抑制劑(neuraminidase inhibitor, NAI):NAI仍是首選抗流感藥物。2019版診療方案新增加了 1歲以下兒童 奧司他韋的推薦應(yīng)用劑量以及不同年齡段兒童帕拉米韋的推薦劑量。 因扎那米韋僅用于7歲以上兒童，并需使用特殊裝置進(jìn)行霧化吸入， 故在我國(guó)兒科應(yīng)

9、用較少。隨著NAI應(yīng)用的增加，耐藥問題不容忽視。歐洲流感監(jiān)測(cè)計(jì)劃統(tǒng)計(jì) 了歐洲各國(guó)2007至2008年甲型流感病毒對(duì)奧司他韋的耐藥情況， 發(fā)現(xiàn)各國(guó)的耐藥率為0-68% ,差異很大，其中挪威奧司他韋耐藥的 比例最高18;并提出耐藥性與先前使用抗病毒藥物無關(guān)，神經(jīng)氨 酸苗酶中H275Y突變導(dǎo)致甲型流感病毒對(duì)奧司他韋耐藥。2018年 Lina等19發(fā)表了一項(xiàng)多中心前瞻性觀察性硏究，5年監(jiān)測(cè)結(jié)果顯 示甲型流感對(duì)奧司他韋的耐藥率為3.56%O基于奧司他韋耐藥率的增 加，2019版診療方案推薦了抗流感新藥阿比多爾，該藥為血凝素抑 制劑,能特異性結(jié)合病毒血凝素，阻止病毒爨膜與宿主細(xì)胞膜融合而 抑制病毒RNA的

10、釋放，從而阻斷病毒復(fù)制。該藥在中國(guó)還未進(jìn)行兒 童DI期臨床試驗(yàn),故暫推薦用于成人患者。有報(bào)道顯示流感并發(fā)ARDS的重癥患兒鼻咽部病毒清除轉(zhuǎn)陰延遲 20。臨床實(shí)踐中已發(fā)現(xiàn)部分重癥流感患兒臨床癥狀好轉(zhuǎn)后PCR可 持續(xù)陽性10 d甚至更長(zhǎng)。是否應(yīng)該延長(zhǎng)抗流感藥物應(yīng)用時(shí)間，臨床 癥狀明顯好轉(zhuǎn)即可停藥還是病原學(xué)轉(zhuǎn)陰再停藥，這是一個(gè)需要探討的 問題，尚無定論，多數(shù)臨床醫(yī)生支持在臨床癥狀好轉(zhuǎn)后停藥。國(guó)內(nèi)外 指南或共識(shí)均強(qiáng)調(diào)重癥患丿主張聯(lián)合應(yīng)用2種NAI，也不建議增加 藥物劑量5,6。2 體夕卜月臭月市氧合(extracorporeal membrane oxygenation zECMO):ECMO在兒童重

11、癥流感中的應(yīng)用逐步增多。國(guó)際體外生命支持組織 數(shù)據(jù)庫顯示1992至2014年共收錄1 654例應(yīng)用ECMO治療流感 相關(guān)疾病的患者，存活率為21 %78% ,并呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，平均總體存 活率為63.0%，兒童總體存活率56.6% 21。隨著我國(guó)PICU診療 技術(shù)的快速發(fā)展,ECMO技術(shù)在發(fā)達(dá)地區(qū)的PICU不斷普及并挽救了 部分極危重流感患兒的生命，2019版診療方案提出，對(duì)常規(guī)方法治 療無效的難治性低氧血癥患者，可考慮使用ECMOo靜脈靜脈 ECMO較為常用，合并心功能及循環(huán)障礙者使用靜脈動(dòng)脈ECMOo四、建議與愿望流感病毒除具有傳播性強(qiáng)、感染后并發(fā)癥多等危害之外，還導(dǎo)致學(xué)齡 兒童及成人缺課缺勤、重癥流感住院率及病死率增加、應(yīng)用抗菌藥物 增加等諸多問題。因此醫(yī)護(hù)人員應(yīng)積極參與健康宣教,即在流感流行 季節(jié)兒童出現(xiàn)身體不適時(shí)應(yīng)及時(shí)去醫(yī)療機(jī)構(gòu)診療；疑似或確診流感的 發(fā)熱患兒應(yīng)避免使用水楊酸類藥物，以免引發(fā)瑞氏綜合征；建議患兒 家庭成員戒煙。免疫接種是預(yù)防流感