劑量效應(yīng)評(píng)價(jià)

1、附件二 劑量效應(yīng)評(píng)估一、劑量效應(yīng)評(píng)估的定義劑量效應(yīng)評(píng)估( Dose Response Assessmen)t 的定義為“一種物質(zhì)給予或接受的劑量與暴露族群中某 種健康效應(yīng)發(fā)生率二者之間關(guān)係之特性描述，並且以人類暴露於此物質(zhì)的函數(shù)來(lái)估計(jì)此效應(yīng)發(fā)生率之過(guò) 程”( NRC， 1983)。此定義包括由數(shù)據(jù)評(píng)估物質(zhì)多寡與健康效應(yīng)間所存在的定量關(guān)係，以及某種物質(zhì)量 化數(shù)據(jù)可預(yù)測(cè)其受暴露後效應(yīng)。而在進(jìn)行劑量效應(yīng)評(píng)估時(shí)，應(yīng)將暴露強(qiáng)度，暴露者年齡及其他所有影響健 康的影響因子等列入考量。劑量效應(yīng)評(píng)估常由高劑量外推到低劑量，由動(dòng)物外推到人類，但必須說(shuō)明及證 明用以預(yù)測(cè)人體效應(yīng)之外推方法與評(píng)估時(shí)的不確定性。對(duì)於劑量

2、效應(yīng)評(píng)估方式，可經(jīng)由實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或流行病 學(xué)資料作為基礎(chǔ)，判別物質(zhì)是否有具有閾值效應(yīng)；如具有閾值，則推估參考劑量RfD( reference dose)或參考濃度 RfC( reference concentration)；如不具閾值，則需查詢斜率因子(slope factor)，來(lái)作為非致癌性或致癌性風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算的基礎(chǔ)。二、名詞英譯及其單位(一) 參考劑量 RfD( reference dose) mg/kg-day(二) 參考濃度 RfC( reference concentration) mg/L (水)， mg/m3(空氣)， mg/kg(土壤) (三) 斜率因子( slope factor)

3、 ( mg/kg-day) -1(四) 危害指數(shù)( Hazard index)無(wú)單位，如果危害指數(shù)小於 1，預(yù)期將不會(huì)造成損害，因?yàn)楸┞兜挽稌?huì)產(chǎn)生不 良反應(yīng)的閾值。如果危害指數(shù)大於1，表示可能會(huì)超過(guò)此閾值而產(chǎn)生毒性(五) 致癌風(fēng)險(xiǎn)( cancer risk)無(wú)單位，一般可接受是介於 10-6 10-4三、劑量效應(yīng)評(píng)估的意義原理與影響因素劑量效應(yīng)評(píng)估最主要所要解答的問(wèn)題為“危害性化學(xué)物質(zhì)在不同暴露狀態(tài)下，可能其產(chǎn)生之反應(yīng)或 效應(yīng)是否增加？有些危害性化學(xué)物質(zhì)在低劑量或極低劑量情況下，有可能為無(wú)反應(yīng)或效應(yīng)的現(xiàn)象；也有可 能因?yàn)檠芯孔迦罕旧砀惺苄圆煌?，造成在相同劑量下之健康效?yīng)有差異的現(xiàn)象。許多危害性

4、化學(xué)物質(zhì)在不 同族群的暴露劑量有很大的差異，也會(huì)造成在毒性反應(yīng)與健康效應(yīng)嚴(yán)重程度的變異性，劑量效應(yīng)是以最低 的劑量所可能產(chǎn)生的嚴(yán)重效應(yīng)或是導(dǎo)致嚴(yán)重效應(yīng)開(kāi)始發(fā)生的前驅(qū)效應(yīng)作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估依據(jù)；其潛在假設(shè)就是 如果這樣的劑量不會(huì)產(chǎn)生上述的嚴(yán)重效應(yīng)或是前驅(qū)效應(yīng)，則其他的效應(yīng)也應(yīng)該就不會(huì)發(fā)生，而這樣的假設(shè) 符合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的想法與精神。而這裡談到引起嚴(yán)重效應(yīng)或是前驅(qū)效應(yīng)的最低劑量，也就是“會(huì)發(fā)生顯著效 應(yīng)的劑量界限”，亦稱為閾值。閾值有以下幾種評(píng)估狀況：未觀察到不良效應(yīng)之劑量( No-observed-adverse effect level, NOAEL)可觀察到不良效應(yīng)之最低劑量( Lowest-obse

5、rved-adverse effect level, LOAEL)閾值的應(yīng)用主要用於評(píng)估非致癌物質(zhì)的健康危害風(fēng)險(xiǎn)。但致癌性物質(zhì)雖然僅有微量的暴露，被暴露 之生物仍可能會(huì)產(chǎn)生效應(yīng)，且生物效應(yīng)與劑量成正比，這樣的劑量則沒(méi)有前述之閾值，必須以致癌性物質(zhì) 的致癌性健康效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)進(jìn)行。影響劑量效應(yīng)的因素包括危害性化學(xué)物質(zhì)的物化特性、效應(yīng)的種類(癌癥產(chǎn)生、疾病發(fā)生率、死 亡)、實(shí)驗(yàn)或調(diào)查的研究對(duì)象(人類、動(dòng)物)等。另外暴露途徑也是影響因素之一，不同暴露途徑產(chǎn)生的效應(yīng)可能有差別。例如多環(huán)芳香碳?xì)浠衔铮≒olycyclic Aromatic Hydrocarbons, PAHs）的致癌性在所有的暴露途徑

6、（包括食入、空氣吸入或皮膚吸收）都可能發(fā)生；石綿若是由吸入暴露引起肺癌及間皮瘤，但在 飲水管線中的食入暴露可能致癌部分，仍有許多研究在繼續(xù)探討。還有一個(gè)重要的考量是暴露環(huán)境介質(zhì)進(jìn)入 生物體內(nèi)的內(nèi)在劑量以及暴露濃度與最終標(biāo)的器官實(shí)際劑量的關(guān)係。毒理學(xué)上對(duì)於毒物進(jìn)入體內(nèi)後的吸收、 分布、代謝與排泄作用會(huì)直接或間接在標(biāo)的器官產(chǎn)生的劑量變化，可透過(guò)毒物動(dòng)力學(xué)（toxicokinetics）的方式加以探討；而對(duì)於標(biāo)的器官劑量定量的預(yù)測(cè)，以生理學(xué)基礎(chǔ)的藥物動(dòng)力學(xué)模式（ physiological based pharmacokinetics, PBPK）則是相當(dāng)重要且有用的工具。四、劑量效應(yīng)評(píng)估的步驟與方

7、法劑量效應(yīng)評(píng)估包括兩個(gè)階段，第一階段係依據(jù)實(shí)驗(yàn)或調(diào)查數(shù)據(jù)資料，進(jìn)行劑量與效應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)估， 而實(shí)驗(yàn)劑量係由實(shí)際實(shí)驗(yàn)所得到的數(shù)據(jù)。但由於在一般民眾之暴露劑量多屬低暴露量的情況，不能直接藉 著動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或流行病學(xué)研究的結(jié)果，來(lái)評(píng)估其致癌效應(yīng)。因此，目前已經(jīng)發(fā)展出許多數(shù)學(xué)模式以便由高劑 量數(shù)值，經(jīng)外插方式粗估到低劑量暴露之風(fēng)險(xiǎn)。因此，第二階段即是利用外插法來(lái)進(jìn)行劑量效應(yīng)的評(píng)估。（一 ）基本劑量效應(yīng)計(jì)算與概念劑量效應(yīng)評(píng)估的第一步驟為瞭解實(shí)際已進(jìn)行之實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中的劑量效應(yīng)關(guān)係，此瞭解可分為對(duì)何種 危害性化學(xué)物質(zhì)之暴露造成何種特定效應(yīng)之定性評(píng)估，以及多少危害性化學(xué)物質(zhì)暴露造成多少特定效應(yīng) 之定量評(píng)估。發(fā)生特定效

8、應(yīng)的劑量可稱為“ mode of action ”，意即這樣的劑量已經(jīng)引發(fā)了效應(yīng)（包括危 害性化學(xué)物質(zhì)與暴露個(gè)體的健康效應(yīng)或是癌癥的發(fā)生）。以這樣“ mode of action ”的定量為基礎(chǔ)，可繼 續(xù)進(jìn)行第二步驟的非線性與線性劑量效應(yīng)評(píng)估。（二 ）非線性劑量效應(yīng)評(píng)估非線性劑量效應(yīng)評(píng)估通常用在危害性化學(xué)物質(zhì)對(duì)於健康效應(yīng)具有閾值的情況下。在非線性劑量效 應(yīng)評(píng)估中，前述的未觀察到不良效應(yīng)之劑量（ NOAEL ）指的是無(wú)論在統(tǒng)計(jì)上或是生物意義上，暴露組的 健康效應(yīng)均與對(duì)照組無(wú)明顯不同的最高劑量。但在實(shí)驗(yàn)上 NOAEL 的觀察有一定的難度，因此以在暴露 組可觀察到不良效應(yīng)之最低劑量（ LOAEL ）

9、替代 NOAEL 。在非線性劑量效應(yīng)評(píng)估中進(jìn)行參考劑量 （ reference dose, RfD）或參考濃度（ reference concentration, RfC）的推估中，另外要考慮不確定因子 （ uncertainty factors, UFs）的存在。所謂 UFs 指的是在實(shí)際推估中利用不同種類生物（例如動(dòng)物資料推估 人類資料）進(jìn)行所可能存在的差異性。 RfD 或 RfC 可以下列公式計(jì)算：3RfD ( mg/kg/day ) or RfC ( mg/m3/day) = NOAEL (or LOAEL )/ UFs圖 1 非線性劑量效應(yīng)關(guān)係圖（三 ）線性劑量效應(yīng)評(píng)估危害性化學(xué)物質(zhì)

10、暴露與健康效應(yīng)間沒(méi)有閾值的情況是以線性劑量效應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，癌癥風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估 即屬於這樣的狀況。在線性劑量效應(yīng)評(píng)估中，理論上在沒(méi)有暴露的情況下，是不會(huì)有例如癌癥發(fā)生的效 應(yīng)產(chǎn)生。在現(xiàn)實(shí)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中，可利用已知的劑量觀察發(fā)生癌癥的情況，而與原點(diǎn)（意即沒(méi)有劑量亦沒(méi) 有效應(yīng)的情況）所觀察得到的直線，其斜率稱為斜率因子（slope factor or cancer potency）。而癌癥的終生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估主要就是以暴露的強(qiáng)度與斜率因子來(lái)進(jìn)行推估，可以下公式表示：終身致癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可將多種污染物之暴露情況與多種不同途徑暴露管道的情況進(jìn)行總合性的推 估，以求得某地區(qū)生物體的綜合性終身癌癥風(fēng)險(xiǎn)值。圖 2 線性劑量效應(yīng)

11、關(guān)係圖五、劑量效應(yīng)因子之收集與解析由於劑量效應(yīng)因子常見(jiàn)於毒理資料庫(kù)中，因此對(duì)於危害性化學(xué)物質(zhì)的劑量效應(yīng)因子，可查詢常用之 毒理資料庫(kù)，以下提供七個(gè)常用之毒理資料庫(kù)依序供使用者查詢：（一）美國(guó)環(huán)保署綜合風(fēng)險(xiǎn)資訊系統(tǒng)（ Integrated Risk Information System, IRIS）（二）美國(guó)能源署風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估資料管理系統(tǒng)（The Risk Assessment Information System，簡(jiǎn)稱 RAIS）（三）世界衛(wèi)生組織簡(jiǎn)明國(guó)際化學(xué)評(píng)估文件與環(huán)境衛(wèi)生準(zhǔn)則（WHO Concise International Chemical AssessmentDocuments， WH

12、O CICAD ； WHO Environmental Health Criteria, WHO EHC ）（四）美國(guó)環(huán)保署暫行毒性因子（ Provisional Peer Reviewed Toxicity Values, PPRTVs）（五）毒性物質(zhì)與疾病登錄署 （ Agency for Toxic Substance and Disease Registry, ATSDR）最小風(fēng)險(xiǎn)濃度 （ MinimalRisk Level, MRL ）（六）美國(guó)環(huán)保署健康效應(yīng)預(yù)警摘要表格（Health Effect Assessment Summary Table, HEAST）（七 ）美國(guó)加州環(huán)保局

13、所建立之毒性因子所有危害性化學(xué)物質(zhì)無(wú)論屬於致癌性或非致癌性物質(zhì)，均須依上述順序依序查詢其致癌斜率與參考 劑量或濃度。此外，應(yīng)利用相關(guān)文獻(xiàn)資料進(jìn)行劑量效應(yīng)評(píng)估如基標(biāo)劑量分析（Benchmark dose analysis）而獲得移開(kāi)點(diǎn)劑量（ Point of Departure, POD）（依據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所建立之劑量效應(yīng)曲線，效應(yīng)發(fā)生率介於1%10%之劑量即稱之為移開(kāi)點(diǎn)劑量），並以移開(kāi)點(diǎn)劑量（POD）作為 NOAEL 。此外，亦可參考國(guó)內(nèi)外經(jīng)審查接受之學(xué)術(shù)期刊文獻(xiàn)所載引用實(shí)際量測(cè)調(diào)查資料之流行病學(xué)研究結(jié)果，以獲得致癌斜率與參考劑量或濃 度，利用相關(guān)文獻(xiàn)資料時(shí)應(yīng)說(shuō)明其合理性，並須載明引用文獻(xiàn)之假設(shè)、限制、