igg4與結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺病的相關(guān)性研究

1、最新資料推薦igg4與結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺病的相關(guān)性研究I gG4與結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺病的相關(guān)性研究摘要目的探討lgG4在結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺病發(fā)病中的意義及與其 病情活動(dòng)的關(guān)系。方法 選取205例結(jié)締組織病患者，分為兩組，其中合并間質(zhì)性肺病組的患者93例，無間質(zhì)性肺病組的患者112例。采用動(dòng)態(tài)免疫散射比濁法定量檢測兩組患者血清中 IgG4的水 平，比較兩組之間IgG4水平的變化；對(duì)合并間質(zhì)性肺病的93例 患者同時(shí)進(jìn)行了紅細(xì)胞沉降率(ESR、C反應(yīng)蛋白(CRP、免疫球 蛋白A (IgA)、免疫球蛋白G (IgG)、免疫球蛋白M (IgM)的檢 測，分析這些活動(dòng)性指標(biāo)與IgG4的相關(guān)性。

2、結(jié)果(1)結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺病組患者血清IgG4水平 與無間質(zhì)性肺病組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0. 05); (2)結(jié)締組 織病合并間質(zhì)性肺病組患者血清IgG4水平與ESR、CRP IgM、IgA 和IgG水平無相關(guān)性 (P0. 05 )。結(jié)論IgG4與結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺病發(fā)病無明顯相關(guān)性， 提示IgG4相關(guān)性疾病與結(jié)締組織病是兩種相互獨(dú)立的免疫系統(tǒng)疾 病，血清lgG4的水平不能作為評(píng)判結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺病疾 病活動(dòng)的指標(biāo)。 關(guān)鍵詞IgG4 ；結(jié)締組織病；間質(zhì)性肺?。魂P(guān)系 中圖分類號(hào)R593. 2 R563 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A doi10. 3969/j. iss n. 1007-957

3、2. 2019. 02. 016 lgG4是較罕見表達(dá)的免疫球蛋白(IgG)亞型，正常血清中僅占總IgG的 3%-6% 參考范圍為0-1.3 g/L 。近年來，高lgG4引起的疾病受到人們的 廣泛關(guān)注。IgG4 相 關(guān)性硬化 性疾病 (immunodobulin G4-relatedsclerosing disease，ISD) 也 被稱為IgG4 相 關(guān) 性系統(tǒng)性 疾 病(IgG4-related systemic disease )， 是最近描述的與血 清IgG4相關(guān)的系統(tǒng)性硬化性疾病。盡管最早描述的這類疾病集中在自身免疫性胰腺炎，但隨著人 們對(duì)這一疾病研究的增多，發(fā)現(xiàn)ISD是多系統(tǒng)受累的

4、疾病，其受累器官包括肺臟，可以表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病(in terstitial lu ngdisease，ILD)。結(jié)締組織病(connectic tissue diseases ， CTD) 病因不清， 是一種常累及多系統(tǒng)、多器官的慢性自身免疫性疾病。在許多結(jié)締組織疾病中，肺部并發(fā)癥的患病率高，其中間質(zhì)性肺病是結(jié)締組織病肺臟受累最常見的表現(xiàn)。ISD 和CTD均是可以具有ILD表現(xiàn)的免疫系統(tǒng)疾病，lgG4 的表達(dá)可以作為鑒別兩種疾病的指標(biāo)之一，因此分析IgG4與結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺病的關(guān)系尤為重要。本研究通過檢測 93例CTD合并ILD 患者和112例無ILD 的CTD患者的血清IgG4水平，

5、分析并探討IgG4在CTD合并 ILD發(fā)病中的意義及其與病情活動(dòng)的關(guān)系。并進(jìn)一步了 解lgG4相關(guān)性疾病與CTD導(dǎo)致肺部病變的差異。1. 對(duì)象與方法 1. 1 研究對(duì)象 所有研究對(duì)象均來自2010年1月-2019年12月我院門診及住院的205例CTD患者， 所有CTD患者均符合相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)， 其中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA患 者符合1988年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)，原發(fā)性干燥綜 合征（PSS 患者符合歐美共識(shí)（AEC 標(biāo)準(zhǔn)，炎性肌?。↖M）患 者符合Boha n/Peter 的PM/DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。合并ILD的患者共93例（ILD組），其中男20例，女73 例，年齡41-77歲，平均年齡為（

6、61. 711.6 ）歲。所有患者均經(jīng)肺臟高分辨 CT（HRCT明確診斷為ILD，且以 滲出性毛玻璃改變?yōu)橹鳌Ｅ懦龢?biāo)準(zhǔn)：（1）有環(huán)境、職業(yè)、藥物導(dǎo)致的肺部病變；（2）有確切病原 學(xué)依賴的感染性肺部病變；（3）有家族遺傳傾向的肺部病變。未合并ILD的患者共112例（非ILD組），其中男29例，女83例，年齡30-74歲， 平均年齡為（55. 312. 3 ）歲。1. 2標(biāo)本采集及測定方法所有患者均空腹抽取靜脈血，采用德國西門子公司的腦尿鈉肽（BNP特種蛋白儀，用動(dòng)態(tài)免疫 散射比濁法定量檢測IgG4值。1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)ILD組與非ILD組患者血清IgG4水平的

7、比較采用兩獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)進(jìn)行 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；血清lgG4水平與ILD組病情活動(dòng)性指標(biāo)的相關(guān)性分 析采用多元線性回歸法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以 P0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2. 結(jié)果 2. 1CTD-ILD 組與CTD-非ILD 組血清lgG4 濃度比較動(dòng)態(tài)免疫散射比濁法檢測血清lgG4水平，CTD-ILD組IgG4 濃度為 (0. 530. 84)mg/ml，CTD-非 ILD 組 lgG4 濃度為(0.680. 71)mg/ml，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=-1. 402，P0. 05)。2. 2CTD-ILD 組血清IgG4水平與其病情活動(dòng)性指標(biāo)相關(guān) 性分析血清IgG4水平與紅細(xì)胞沉降率(ESR

8、、C反應(yīng)蛋白(CRP、 IgA、IgM、IgG無相關(guān)性， 見表1。3. 討論 自從2019年報(bào)道一例自身免疫性胰腺炎伴 有高滴度血清IgG4后，ISD受到廣泛關(guān)注。隨著研究的不斷深入， Kamisawa等在2003年首次引入IgG4 相關(guān)性疾病的概念， 于2010年在Autoimmun Rev雜志上宣布該病 的誕生。ISD是一個(gè)多系統(tǒng)受累的疾病，其幾乎可以累及所有器官，肺臟是常受累的器官之一，可導(dǎo)致ILD的發(fā)生。Taniguchi等于2004年首次報(bào)道了一例伴有自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis )的ISD 相關(guān)間質(zhì)性肺病， 肺cT 表 現(xiàn)為兩肺下葉的蜂窩樣改變和

9、中下葉的毛玻璃樣滲出。之后，ISD導(dǎo)致肺部病變的報(bào)道也越來越多，并且對(duì)于ISD不管是何臟器受累，都對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感。CTD 亦是導(dǎo)致ILD的常見疾病之一，且CTD導(dǎo)致的ILD對(duì)激 素治療的敏感性與CTD的疾病類型及ILD的病理類型有關(guān)，故明 確lgG4與CTD-ILD發(fā)病是否相關(guān)， 對(duì)CTD-ILD的治療具有重要 意義。研究CTD-ILD組與CTD-非ILD 組的血清IgG4水平發(fā) 現(xiàn)，兩組血清IgG4水平間差異不明顯， 初步認(rèn)為lgG4可能與 CTD-ILD的發(fā)病無相關(guān)性。在CTD-ILD組，我們進(jìn)一步分析了血清lgG4水平與病情活 動(dòng)性指標(biāo)ESR、CRP IgG、IgA、IgM的相關(guān)性

10、，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其與 這些炎性指標(biāo)無明顯相關(guān)性， 這個(gè)結(jié)果可能更進(jìn)一步證實(shí)IgG4可 能與CTD-ILD的發(fā)病無相關(guān)性。雖然CTD與IgG4相關(guān)性疾病的發(fā)病都與免疫異常有關(guān)，都可導(dǎo)致多系統(tǒng)受累，包括肺臟，但根據(jù)我們的研究提示其應(yīng)該是 兩種相互獨(dú)立的疾病，它們?cè)谑芾廴巳?、發(fā)病機(jī)制、 肺部受累的表現(xiàn)、影像學(xué)及血清學(xué)改變、組織病理及治療等方面存在差異。在流行病學(xué)方面，ISD常見于老年人和男性。但是CTD各年齡均可發(fā)病，且女性好發(fā)。在本研究中， 不管CTD-ILD組還是CTD-非ILD組， 兩組患 者平均年齡差異不顯著， 青年至老年人都可發(fā)病， 而且都以女性患 者為 主。據(jù)報(bào)道，ISD導(dǎo)致胸部病變可以累及肺

11、實(shí)質(zhì)、肺間質(zhì)和 縱隔。臨床可表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病、炎性假瘤和胸膜炎。肺部HRCT常有以下四種表現(xiàn)：（1）單發(fā)或多發(fā)的肺部高密度結(jié)節(jié)影；（2）毛玻璃樣改變；（3）蜂窩樣改變和肺大泡；（4）支氣管擴(kuò)張。雖然ISD導(dǎo)致的肺部病變可有多種表現(xiàn)，但因?yàn)镮SD是以lgG4陽性漿細(xì)胞浸潤和纖維組織增生形成硬化包塊性損害為主，故ISD導(dǎo)致的肺部損害仍是以單發(fā)或多發(fā)的高密度結(jié)節(jié)影為常見，臨床表現(xiàn)為炎性假瘤，且炎性假瘤不僅出現(xiàn)在肺臟， 還會(huì)出現(xiàn)在眶周、 肝臟、唾液腺等其他組織器官，此表現(xiàn)常需與良性或惡性的占位性病變相鑒別。而CTD導(dǎo)致的肺部病變主要表現(xiàn)為ILD、漿膜炎，呼吸肌無 力及肺血管病變， 且CTD-ILD病程

12、不同階段的肺部 HRCT表現(xiàn)不 一，早期以雙肺基底部對(duì)稱不均一磨玻璃影或?qū)嵶冇盀橹鳎?進(jìn)展期 以網(wǎng)格樣改變?yōu)橹鳎?晚期則表現(xiàn)為蜂窩樣改變或支氣管擴(kuò)張。雖然CTD-ILD的影像學(xué)改變也呈多樣性，但其主要以磨玻璃樣 改變及蜂窩狀改變最為常見，且多發(fā)生于下肺。本研究中，CTD-ILD組患者主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎， 個(gè)別患 者合并有胸腔積液，而肺部 HRCT多表現(xiàn)為磨玻璃樣滲出， 個(gè)別有 網(wǎng)格樣改變，但是無一例患者表現(xiàn)為炎性假瘤， 肺部HRCT亦無單 發(fā)或多發(fā)的高密度結(jié)節(jié)影改變。IgG根據(jù)結(jié)構(gòu)及生物學(xué)作用分為4個(gè)亞型，且IgG亞型 因其分布、潛在的生物學(xué)作用及對(duì)免疫系統(tǒng)各種效應(yīng)細(xì)胞感受器的 作用不同而受

13、到關(guān)注。按從血清中發(fā)現(xiàn)的先后順序分為lgGI-lgG4 , IgGI在IgG亞 型中所占濃度最高，為5-11mg/mI，IgG4是最少的，其平均濃度為0. 35-0. 51mg/ml，但近年來因其在免疫發(fā)病機(jī)制中的重要作用， 且IgG4相關(guān)的疾病不斷被發(fā)現(xiàn)和報(bào)道，IgG4比其他亞型更值得關(guān)注。ISD患者表現(xiàn)為高水平的血清IgG4、IgG、IgE，尤其是血清IgG4水平135 mg/dl，部分患者可有低滴度的自身抗體的 存在，如抗核抗體 (ANA和類風(fēng)濕因子(RF)。另外，因IgG4發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)時(shí)不經(jīng)補(bǔ)體途徑活化，故ISD導(dǎo)致的肺部損害亦無補(bǔ)體參與其中。本研究中，CTD-ILD組和CTD非I

14、LD組患者均無高滴度的血 清lgG4水平(135 mg/d1)， 由此可以看出IgG4可能不僅與 CTD-ILD的發(fā)病無相關(guān)性， 與CTD的發(fā)病亦無相關(guān)性。對(duì)于CTD-ILD的患者血清學(xué)改變主要存在高滴度的自身 抗體，且自身抗體參與其致病過程。李楊等報(bào)道RF、抗環(huán)瓜氨酸(CCP抗體與RA-ILD相關(guān)，Jo-1 抗體與DM/PM-ILD相關(guān)，SSA/Ro抗體與pSS-ILD相關(guān)，且CTD-ILD 病情與CRP水平呈正相關(guān)， 與補(bǔ)體C3、C4水平呈負(fù)相關(guān)，由此推斷CTD導(dǎo)致的肺損害主要由免疫復(fù)合物-補(bǔ)體介導(dǎo)。在本研究中的CTD-ILD組中，不同的CTD均有其相對(duì)應(yīng)的特 異性自身抗體的表達(dá)，與既往文

15、獻(xiàn)報(bào)道一致。在病理學(xué)方面， 行肺活檢免疫組化，CTD-ILl）的主要病 理學(xué)改變是非特異性的肺泡巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的浸潤， 而ISD的 病理學(xué)改變是以lgG4陽性的漿細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞浸潤為主。本研究的不足之處在于因患者普遍不能接受肺臟活檢，故我們未進(jìn)行肺臟活檢病理學(xué)檢查來進(jìn)一步證實(shí)，下一步我們可以通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)CTD與ISD導(dǎo)致肺部損害的病理學(xué)差異，以進(jìn)一步明確IgG4與CTD-ILD的關(guān)系。ISD 肺臟受累， 對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感，目前尚無文獻(xiàn)報(bào)道ISD在激素治療的基礎(chǔ)上需要聯(lián)合免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治 療。而CTD-ILD的治療采取以糖皮質(zhì)激素為首選，再聯(lián)合免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物的綜合治療方法。但是，不是所有的患者都對(duì)激素治療敏感，其對(duì)激素治療的反應(yīng)與CTD的疾病類型和ILD的病理類型有關(guān)。據(jù)報(bào)道，SLE-ILD激素治療的效果最好，可能與其多為急性活動(dòng)性病變相關(guān)， 而PM/DM-ILD患者激素治療后病變不易吸收。另外，CTD-ILD的病理類型為脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）、機(jī)化 性肺炎（0P、非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP,對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感， 而病理類型為普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）的對(duì)激素反應(yīng)不佳。對(duì)于糖皮質(zhì)激素