隱球菌的生物學(xué)特性及臨床致病特點

1、隱球菌的生物學(xué)特性 及臨床致病特點,李光輝 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院,這是什么?,隱球菌屬包括17個種和7個變種，其中僅新型隱球菌及其變種具有致病性 Kwong-chung將隱球菌分為兩類 新型變種（血清型A和D） 格特變種（血清型B和C） 血清學(xué)分型為A、B、C、D四型 國內(nèi)報道的致病血清型主要為A型，C型缺乏,隱球菌分型,我國隱球菌感染主要致病菌為新型隱球菌,Data on file.,引起人類感染的隱球菌主要是新生隱球菌和格特隱球菌 我國CHIENET研究在腦脊液中新型隱球菌分離率高達(dá)71%，為主要致病菌,隱球菌直接鏡檢生物學(xué)特征,圓形或卵圓形，菌體直徑215m，革蘭染色陽性 菌體外有寬厚莢

2、膜，莢膜比菌體大13倍，折光性強，一般不易染色，常用墨汁負(fù)染色法可見圓形的菌體，外繞一較寬闊的空白帶(莢膜) 菌體常有出芽，但無真、假菌絲,酵母菌對氟康唑和伏立康唑的敏感率（）(20306株 中國 2001-2009),百分比（）,1.白念珠菌、熱帶念珠菌和近平滑念珠菌對兩藥的敏感率差異不明顯 2.光滑念珠菌、克柔念珠菌、新型隱球菌對伏立康唑敏感 *氟康唑 2001-2009； 伏立康唑 2001-2008,流行病學(xué),隱球菌存在于土壤和鴿糞中 在隱球菌感染的傳播環(huán)節(jié)中，鴿糞是新型隱球菌臨床感染的重要來源。 鴿子棲息多年的場所如舊房屋、塔樓等易于分離到此菌，以后又發(fā)現(xiàn)酸堿度呈中性、干燥鴿糞有利于

3、該菌的生長。 此外，其他禽類如雞、鸚鵡、云雀等的排泄物亦可分離出隱球菌 土壤的病原菌則是鴿糞等鳥類排泄物污染所造成,隱球菌感染發(fā)病率高,歐洲及美國AIDS患者中發(fā)病率為5%10% 非洲國家高達(dá)26.5%45%,Brouwer AE ,Lancet.2004,363(9423):1764-7,隱球菌感染在成年患者、HIV/AIDS患者中發(fā)生率更高,發(fā)病率(例/100 000患者),Meiring ST, et al. AIDS. 2012； Yuchong C, et al. Mycopathologia. 2012 Jun;173(5-6):329-35.,2005年-2007年南非兒童、成人

4、隱球菌感染監(jiān)測結(jié)果,1985年-2010年中國數(shù)據(jù)庫有關(guān)隱球菌感染的綜述匯總結(jié)果,發(fā)病率(%),患者人數(shù)(例),發(fā)病率(例/100 000患者),在非HIV/AIDS的患者中，隱球菌感染住院率呈上升趨勢,時間(年),Eleni Galanis, et al. Emerging Infectious Diseases .2010;16(2):251-256,HIV/AIDS患者住院率,非HIV/AIDS患者住院率,HIV/AIDS患者,非HIV/AIDS患者,隱球菌嚴(yán)重危害人類健康,隱球菌是一種嚴(yán)重危害人類健康的醫(yī)學(xué)真菌 主要引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺和皮膚感染 目前，隱球菌感染的致病機制尚不清楚,隱

5、球菌已是醫(yī)學(xué)界關(guān)注的熱點,隱球菌與隱球菌病專題國際會議已召開7屆 隱球菌相關(guān)的論文數(shù)量多，質(zhì)量高 ScieneNature CellNEJM 全球?qū)W者稱隱球菌為“正在覺醒的巨人”,在我國，隱球菌感染以非HIV患者為主,1. Kethireddy S, et al. Drug Metab Toxicol. 2007;3(4):573-81. 2. Bicanic T, et al. Br Med Bull. 2004;72:99-118. 3. 揭育勝等. 廣東醫(yī)學(xué). 2008;29(6):888-891.,新型隱球菌,隱球菌感染具有爆發(fā)性,有報道，在加拿大等地區(qū) 正常人群及動物中頻繁爆 發(fā)隱球

6、菌病，造成了較高 的死亡率，并沿西北太平 洋地區(qū)傳播到哥倫比亞和 美國,Fraser JA. Nature,2005,437:13601364.,隱球菌感染的發(fā)病機制,隱球菌感染多數(shù)是經(jīng)呼吸道吸入隱球菌孢子進(jìn)入人體，肺是感染的首發(fā)部位。 病變多局限于肺部，較少出現(xiàn)癥狀。 有免疫受損的慢性病患者（如晚期惡性腫瘤、白血病、長期接受大劑量激素、廣譜抗生素及抗癌藥等治療），吸入真菌后在肺內(nèi)形成病灶，可經(jīng)血行播散至全身，易侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,隱球菌主要累及CNS及肺部,肺部是隱球菌感染的首發(fā)部位 隱球菌感染多數(shù)是經(jīng)呼吸道吸入隱球菌孢子進(jìn)入人體，肺是感染的首發(fā)部位 免疫功能正常患者多隱匿起病，病變多局限于

7、肺部，較少出現(xiàn)癥狀 通常臨床癥狀輕微，甚至表現(xiàn)為無癥狀肺部陰影，極易誤診,16,Kethireddy S, et al. Drug Metab Toxicol. 2007;3(4):573-81.,感染途徑： 吸入空氣中的孢子，此為主要途徑； 創(chuàng)傷性皮膚接種； 吃進(jìn)帶菌食物，經(jīng)腸道播散全身引起感染,17,主要累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)及肺部 僅新型隱球菌及其變種具有致病性,Kethireddy S, et al. Drug Metab Toxicol. 2007;3(4):573-81,隱球菌致病特點：主要累及CNS及肺部,吸入空氣中的孢子,為什么能在體內(nèi)逃避免疫追殺的機理 隱球菌胞膜上的多糖成分可以誘

8、導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡 在巨噬細(xì)胞內(nèi)包膜膨脹：酸溶解、氧化反應(yīng)、吞噬作用 包膜酸性葡萄糖多聚糖直接抑制T細(xì)胞功能 吞噬小體外排，逃避免疫和擴散,易侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原因： 腦脊液中缺乏抗體； 腦脊液中缺乏補體激活系統(tǒng)； 腦脊液中的多巴胺有利于隱球菌生長,原因分析：吸入空氣中的孢子為主要途徑,SO,主要常常中樞神經(jīng)系統(tǒng)，一般源自肺部播散,隱球菌感染常常累及CNS：原因分析,隱球菌感染的宿主因素-免疫缺陷,隱球菌為條件致病菌，主要是通過呼吸道吸入其病原體而發(fā)病 免疫功能正常人群吸入但是并未導(dǎo)致隱球菌感染，常表現(xiàn)為無癥狀攜帶 顯性感染主要發(fā)生于免疫力低下的患者尤其是T 細(xì)胞功能缺陷患者 與隱球菌病有關(guān)的免疫

9、能力低下的疾病逐漸增多，主要包括： 艾滋病 組織器官移植 血液腫瘤 肉瘤樣病 特發(fā)性CD4 + T 淋巴細(xì)胞減少癥 高IgM 綜合征等,李平,等.中國真菌學(xué)雜志. 2011;6(3):186-189,肺隱球菌病的臨床特點,在非免疫損害宿主相當(dāng)常見（與國外文獻(xiàn)不同） 癥狀表現(xiàn)有很大不定性（從無癥狀到呼吸衰竭) 影像學(xué)上特別要注意與腫瘤和其他感染相鑒別,肺隱球菌病的臨床表現(xiàn),癥狀和體征 發(fā)熱、咳嗽、以干咳為主或有少量痰液；可有胸痛和氣急；其它癥狀包括少量咯血、盜汗、乏力和體重減輕。 根據(jù)患者免疫狀態(tài)的不同，可形成兩種表現(xiàn)。 無癥狀者：見于免疫機制健全者，組織學(xué)上表現(xiàn)為肉芽腫病變 重癥患者：顯著氣急

10、和低氧血癥，并常伴有基礎(chǔ)疾病和免疫抑制狀態(tài)；X線顯示彌散性病變；組織學(xué)僅見少數(shù)炎癥細(xì)胞，但可見有大量病原菌。,肺隱球菌病的臨床特點-癥狀表現(xiàn)有很大不定性,有表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)影,而無任何癥狀,體檢發(fā)現(xiàn),有時誤診為肺TB或肺MT 有些有輕咳、痰血、發(fā)熱、胸痛等 少數(shù)呈急性肺炎表現(xiàn)，有高熱、氣急、低氧血癥，可導(dǎo)致急性呼吸衰竭,Wei-Chou Chang etal Pulmonary Cryptococcosis ：Comparison of Clinical and Radiographic Characteristics in Immunocompetent and Immunocompromis

11、ed Patients Chest 2006;129;333-340,肺隱球菌病的臨床特點-癥狀表現(xiàn)有很大不定性,免疫受損者多起病癥狀明顯，病灶易播散，除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外還可由血行至骨、皮膚及其他部位，病程可急性進(jìn)展，部分患者甚至發(fā)生呼吸衰竭，予積極治療后病死率仍高； 而免疫健全者常在體檢或其他疾病隨訪中發(fā)現(xiàn)肺部局限病灶，癥狀隱匿或缺乏特征，易漏診或誤診,Vilchez RA, etal.Cryptococcosis in organ transplant recipients: an overview.Am J Transplant，2002，2:575-580.,肺隱球菌病-影像學(xué),Lind

12、ell RM, et Radiology，2005，236:326-331.,最常見征象: 單發(fā)或多發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊 其他征象: 氣腔實變（主要見于免疫抑制患者） 空洞形成（好發(fā)于年輕成人和免疫抑制者） 肺門淋巴結(jié)增大（主要見于免疫抑制患者） 彌漫性網(wǎng)織小結(jié)節(jié)狀或毛玻璃樣陰影（見于免疫抑制患者）,578例肺隱球菌病患者肺部影像學(xué)病灶類型,臨床類型,無癥狀型：僅在X線檢查時偶然發(fā)現(xiàn)。見于免疫機制健全者。 慢性型：起病隱匿，癥狀類似肺結(jié)核，很少陽性體征。 急性型：表現(xiàn)為急性肺炎，可迅速進(jìn)展導(dǎo)致呼吸衰竭，多見于AIDS和其他原因所致嚴(yán)重免疫抑制患者。 播散型：肺炎伴肺外感染，除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，還可以播散至骨骼、皮膚、前列腺或其他部位，在嚴(yán)重免疫抑制患者可以出現(xiàn)隱球菌血癥,CNS隱球菌病,腦膜炎：最為常見 腦膜腦炎 腦膿腫 腦或脊髓的肉芽腫,臨床表現(xiàn),基礎(chǔ)疾病,誤診疾病,臨床檢測及注意事項,隱球菌抗原實驗： 腦脊液92%，血液75%，類風(fēng)濕因子致假陽性 1:4或1:8提示感染。 結(jié)合臨床解釋 HIV-的病人治療后抗原滴度反應(yīng)療