類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治進(jìn)展

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治進(jìn)展,ThePaintersFamily,JacobJordaens1593-1678,概述病因與發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療,概述,對(duì)稱性、周圍性、進(jìn)行性、侵襲性、多關(guān)節(jié)慢性自身免疫性疾病。病程：持續(xù)、反復(fù)發(fā)作過程。病理：滑膜炎及血管炎患病率：0.32%0.36%高發(fā)人群：3550歲，男:女1:3,概述病因與發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療,病因與發(fā)病機(jī)制,一、感染因子分枝桿菌、腸道細(xì)菌、EB病毒等和RA發(fā)病有關(guān)二、遺傳傾向HLADR4的人群發(fā)生RA的相對(duì)危險(xiǎn)性較正常人群高34倍。提示DR4分子是本病易感的遺傳基礎(chǔ)。三、免疫紊亂T、B淋巴細(xì)胞巨噬樣滑膜細(xì)胞與成纖維樣滑膜細(xì)胞細(xì)胞因子,感染（抗原、超抗原）,環(huán)境因素,細(xì)胞凋亡,內(nèi)分泌,遺傳（HLA-DR4TCR）,自身免疫反應(yīng)1.自身抗原識(shí)別2.T細(xì)胞3.B細(xì)胞,RA病因,B細(xì)胞,IL1促進(jìn)花生四烯酸代謝、激活膠原酶和破骨細(xì)胞TNF直接參與炎癥過程r干擾素和IL2促進(jìn)巨噬細(xì)胞的增殖IL2促進(jìn)淋巴細(xì)胞的增殖,病因與發(fā)病機(jī)制,概述病因與發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療,RA分子病理模式圖,起病,免疫反應(yīng),炎癥反應(yīng),破壞,抑制糖蛋白合成(IL-1),骨重吸收(IL-1),類風(fēng)濕血管翳,中性粒細(xì)胞粘附和激活(GM-CSF,IL-8,TNF-,TGF-),血管損傷;免疫細(xì)胞和血漿的流入,滑膜細(xì)胞過度增生,正?；?軟骨,關(guān)節(jié)囊,骨,滑膜細(xì)胞分泌膠原酶和PGE2(IL-1和TNF-誘導(dǎo)),M,macrophage;T,Tlymphocyte;B,Blymphocyte;P,plasmacell;IL,interleukin;TNF-,tumornecrosisfactor-alpha;TGF-,transforminggrowthfactor-beta;C,complement;GM-CSF,granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor;RF,rheumatoidfactor;PGE2,prostaglandinE2.,AdaptedfromODellJR.Rheumatoidarthritis.GoldmanL,AusielloD,eds.In:CecilTextbookofMedicine.22nded.Philadelphia,PA:W.B.Saunders;2004:1644-1653.,病理改變,肉眼所見RA增生滑膜,類風(fēng)濕結(jié)節(jié),RA滑膜血管翳,RA滑膜血管翳,顯微鏡下滑膜組織,正?；?概述病因與發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療,關(guān)節(jié)表現(xiàn)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)晨僵類風(fēng)濕結(jié)節(jié)痛與壓痛類風(fēng)濕血管炎關(guān)節(jié)腫脹肺臟改變關(guān)節(jié)畸形心臟受累關(guān)節(jié)功能障礙腎臟受累神經(jīng)及血液系統(tǒng),臨床表現(xiàn),1、晨僵2、關(guān)節(jié)疼痛、壓痛3、關(guān)節(jié)腫脹4、關(guān)節(jié)畸形5、關(guān)節(jié)功能障礙,臨床表現(xiàn)-關(guān)節(jié)病變,關(guān)節(jié)表現(xiàn),關(guān)節(jié)功能障礙分級(jí)級(jí)：能照常進(jìn)行日常生活和各項(xiàng)工作。極：可進(jìn)性一般的日常生活和某種職業(yè)工作，但對(duì)參與其它項(xiàng)目活動(dòng)受限。級(jí)：可進(jìn)性一般的日常生活，但對(duì)參與某種職業(yè)工作或與其它項(xiàng)目活動(dòng)受限。級(jí)：日常生活的自理和參與工作的能力均受限。,手指梭形腫脹,掌指關(guān)節(jié)腫脹及指間肌萎縮,指關(guān)節(jié)天鵝頸樣畸形,掌指關(guān)節(jié)脫位及X線改變,指關(guān)節(jié)紐扣花樣畸形,指關(guān)節(jié)尺偏畸形,掌指及指間關(guān)節(jié)脫位畸形,足趾關(guān)節(jié)脫位畸形,皮膚：血管炎、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)眼部改變：鞏膜炎胃腸道：上腹不適、胃痛、惡心、納差、黑糞腎臟：少見，多為抗風(fēng)濕藥物引起的腎損害神經(jīng)系統(tǒng)：脊髓受壓、周圍神經(jīng)病變血液系統(tǒng)：小細(xì)胞低色素性貧血Felty綜和征：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎者伴有脾大、中性粒細(xì)胞減少，有的甚至有貧血和血小板少干燥綜合征：30%40%合并干燥綜合征,關(guān)節(jié)外表現(xiàn),類風(fēng)濕結(jié)節(jié),類風(fēng)濕結(jié)節(jié),RA鞏膜炎,RA鞏膜軟化,RA鞏膜軟化,RA下肢血管炎,RA肺部結(jié)節(jié),RA鞏膜穿孔,RA類風(fēng)濕結(jié)節(jié),RA指端血管炎,概述病因與發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療,血常規(guī)有輕中度貧血、疾病活動(dòng)時(shí)血小板可升高血沉疾病活動(dòng)時(shí)升高，無特異性類風(fēng)濕因子（RF）70的RA陽性特異性不高可出現(xiàn)于其它結(jié)締組織病某些感染性疾病如肝炎、結(jié)核、腫瘤等5的正常人，10%以上老年人RF陽性不一定是RA，RF陰性亦不能否定RA,輔助檢查,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的主要自身抗體RF(類風(fēng)濕因子)APF(抗核周因子)AKA(抗角蛋白抗體)AFA（抗聚角蛋白微絲蛋白抗體）抗CCP（環(huán)瓜氨酸肽）意義：用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的早期診斷,輔助檢查,關(guān)節(jié)X線檢查：期可見關(guān)節(jié)周圍軟組織的腫脹陰影,關(guān)節(jié)端的骨質(zhì)疏松期關(guān)節(jié)間隙因軟骨的破壞而變得狹窄期關(guān)節(jié)面出現(xiàn)蟲鑿樣破壞性改變期出現(xiàn)關(guān)節(jié)半脫位和關(guān)節(jié)破壞后的纖維性和骨性強(qiáng)直,輔助檢查,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血清及細(xì)胞學(xué)檢查,RA骨質(zhì)破壞,RA早期骨質(zhì)囊性改變,RA晚期骨質(zhì)改變,RA晚期骨質(zhì)破壞及關(guān)節(jié)脫位,CT：可以顯示在X線片上看不出的骨破壞MRI：可以顯示關(guān)節(jié)軟組織早期病變超聲：滑膜病變類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的活檢：典型的病理改變有助于本病的診斷,輔助檢查,概述病因與發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療,1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)晨僵持續(xù)1小時(shí)（6周）有三個(gè)或三個(gè)以上關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)腫脹（6周）腕、掌指和近端指間關(guān)節(jié)腫（6周)對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫（6周）有皮下結(jié)節(jié)X線改變（至少有骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)間隙的狹窄）類風(fēng)濕因子陽性符合4項(xiàng)者即可診斷,診斷標(biāo)準(zhǔn),類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎2009年標(biāo)準(zhǔn),ACR2009最新診斷標(biāo)準(zhǔn),由ACR與EULAR聯(lián)合提出；分為四個(gè)部分。,第一部分,ACR2009最新診斷標(biāo)準(zhǔn),第二部分,第三部分,ACR2009最新診斷標(biāo)準(zhǔn),第四部分,以上四項(xiàng)累計(jì)最高評(píng)分6分或以上則可以診斷RA。,強(qiáng)直性脊柱炎青年男性多見主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)及脊柱外周關(guān)節(jié)受累多以下肢不對(duì)稱關(guān)節(jié)受累為主90%95%患者HLAB27陽性類風(fēng)濕因子陰性骶髂關(guān)節(jié)及脊柱的X線改變對(duì)診斷極有幫助,鑒別診斷,銀屑病關(guān)節(jié)炎多發(fā)生皮膚銀屑病變30%50%的患者表現(xiàn)為對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎累及遠(yuǎn)端指關(guān)節(jié)處更明顯，且表現(xiàn)為該關(guān)節(jié)的附著端炎和手指炎同時(shí)有骶髂關(guān)節(jié)炎及脊柱炎類風(fēng)濕因子陰性,鑒別診斷,骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病年齡多在50歲以上主要累及膝、脊柱等負(fù)重關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎通常無游走性疼痛大多數(shù)患者血沉正常類風(fēng)濕因子陰性或低滴度陽性X線示關(guān)節(jié)間隙狹窄、關(guān)節(jié)邊緣呈唇樣增生或骨疣形成,鑒別診斷,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是風(fēng)濕熱的臨床表現(xiàn)之一，多見于青少年其關(guān)節(jié)炎的特點(diǎn)為四肢大關(guān)節(jié)游走性腫痛，很少出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形關(guān)節(jié)外癥狀包括發(fā)熱、咽痛、心臟炎、皮下結(jié)節(jié)、環(huán)性紅斑等血清抗鏈球菌溶血素O滴度升高，RF陰性,鑒別診斷,概述病因與發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室和其他檢查診斷和鑒別診斷治療,1.病人教育2.早期治療3.聯(lián)合用藥4.方案?jìng)€(gè)體化5.功能活動(dòng),治療原則,Targetcontrol迅速給予NSAIDs緩解疼痛和炎癥盡早使用DMARDs，以減少或延緩骨破壞防止關(guān)節(jié)破壞，保護(hù)關(guān)節(jié)功能，最大限度的提高患者的生活質(zhì)量，是最高目標(biāo),治療原則,非甾體類抗炎藥：傳統(tǒng)NSAIDs、傾向性COX-2抑制劑、選擇性抑制劑改變病情抗風(fēng)濕藥：柳氮磺胺吡啶、羥氯喹、甲氨蝶呤等環(huán)磷酰胺、來氟米特等糖皮質(zhì)激素免疫及生物治療1.靶分子免疫治療(HLA、TCR疫苗及基因治療)2.免疫凈化療法（血漿置換、免疫吸附）3.外周血干細(xì)胞抑制植物藥外科手術(shù)治療,治療,機(jī)制：環(huán)氧化酶抑制劑具有退熱、止痛、抗炎、消腫作用不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)、外周血細(xì)胞減少、出血、腎、肝損害、哮喘等選擇性COX-2抑制劑與傳統(tǒng)NSAIDs比，能明顯減少胃腸道不良反應(yīng)避免兩種或兩種以上NSAIDs同時(shí)服用對(duì)癥治療不能更改病程和預(yù)防關(guān)節(jié)破壞,非甾體抗炎藥（NSAIDs）,糖皮質(zhì)激素,抗炎迅速減輕關(guān)節(jié)腫痛，不能阻止病情進(jìn)展。適應(yīng)證.改善生活質(zhì)量（小劑量潑尼松每日10-15mg）.嚴(yán)重血管炎.高熱、大量關(guān)節(jié)腔或心包積液等橋梁可作為DMARDs起效前的“橋梁”作用，或療效不滿意時(shí)的短期措施重視副作用須糾正單用激素的傾向，不能長期大量應(yīng)用,較NSAIDs發(fā)揮作用慢，臨床癥狀的明顯改善大約需16個(gè)月，故又稱慢作用藥(SAARD)目前控制RA的主要藥物，有改善和延緩病情進(jìn)展作用主要藥物：甲氨蝶呤、柳氮黃吡啶、來氟米特、羥氯喹、青霉胺、硫唑嘌呤、金制劑、植物藥等,改變病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）,聯(lián)合用藥優(yōu)于單一用藥MTX用于所有聯(lián)合用藥方案MTX+SASP+羥氯喹、MTX+SASP、MTX+羥氯喹得到肯定MTX+生物制劑聯(lián)合前景可喜,DMARDs聯(lián)合用藥方案,DMARDs聯(lián)合用藥方案,MTX+柳氮磺吡啶MTX+羥氯喹（或氯喹）MTX+青霉胺MTX+金諾芬MTX+硫唑嘌呤MTX+植物藥MTX+生物制劑,生物制劑,TNF抑制劑：Infliximab英夫利西單抗（人/鼠嵌合抗TNF單抗）Adalimumab阿達(dá)木單抗（人抗TNF單抗）Etamercept依那西普（TNF受體與IgG-Fc區(qū)的融合蛋白）Il-1受體拮抗劑阿達(dá)那白滯素抗CD20單抗利妥昔單抗,植物制劑,青藤堿雷公藤白芍總甙,手術(shù)治療,腕管松解術(shù)滑膜切除術(shù)人工關(guān)節(jié)置換術(shù)其他軟組織手術(shù)關(guān)節(jié)融合術(shù),RS3PE復(fù)發(fā)性風(fēng)濕癥Felty綜合征成人Still病Jaccoud綜合征,常見特殊型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,輕度滑膜增生，較多中性粒細(xì)胞浸潤,病理,Therapeuticagent,Tradename,Mechanismofaction,Stageindevelopment,Cytokineagent,nfliximabRemicadeTNF-inhibitorFDA-approvedEtanerceptEnbrelTNF-inhibitorFDA-approvedAdalimumabHumiraTNF-inhibitorFDA-approvedAnakinraKineretIL-1rantagonistFDA-approvedIL-1TRAP-IL-1inhibitorPhase-2trialsTocilizumabActemraIL-6rinhibitorPhase-3trialsIL-15Mab-IL-15inhibitorPhase-2trialsIL-12Mab-IL-12p40subunitinhibitorPreclinicalIL-18bindingprotein-II-18antagonistPhase-2trialsAnti-Mcp1Mab-MCP-1inhibitorPhase-2trialswithnegativeresultsCCR1antagonist-CCL3/CCL5blockerPhase-2trials,B-celltargetingRituximabRituxanCD20+depletingAwaitingFDAapprovalBelimumabLymphostatBBLySinhibitorPhase-2trialsT-celltargetingAbataceptOrenciaT-cellFDA-approvedOsteoclastinhibitorsZolindronicacidZometapyrophosphatesynthasePhase-2trialsRANKLMab(AMG162)-RANKLPreclinicalSmallmoleculesp38MAPinhibitor-proinflammatorycytokinesPhase-2and-3trailsHMGCoAreductaseinhibitors-InhibitsTh1responsesPhase-2trails,RheumDisClinNAm2006(32):57-74,RA的新型治療藥物,今天,明天,現(xiàn)在和將來的