進(jìn)口藥品說明書【藥理毒理】撰寫原則.doc

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心 進(jìn)口藥品說明書【藥理毒理】撰寫原則發(fā)布日期：20130410欄目：非臨床安全性和有效性評(píng)價(jià)標(biāo)題：進(jìn)口藥品說明書【藥理毒理】撰寫原則作者：藥理毒理學(xué)部部門：藥理毒理學(xué)部藥品說明書是為醫(yī)生和患者提供有效性和安全性信息的規(guī)范文書。進(jìn)口藥品可能會(huì)在不同國家或地區(qū)上市，而不同國家或地區(qū)的研究審評(píng)體系和臨床實(shí)踐可能不同，其相應(yīng)上市說明書的內(nèi)容和格式可能存在差異，其中非臨床研究所涉及的藥理毒理部分存在同樣的情況。從目前申報(bào)情況看，進(jìn)口藥品說明書如何參考境外說明書進(jìn)行修訂，不同申請(qǐng)人的信息采集不盡相同。 藥理毒理學(xué)部在以往工作的基礎(chǔ)上，參考國家相關(guān)規(guī)定，分析討論了進(jìn)口藥品說明書【藥理毒理】?jī)?nèi)容撰寫原則。本文對(duì)上述原則進(jìn)行介紹，以供申請(qǐng)人和審評(píng)人員參考，減少評(píng)價(jià)過程中有關(guān)說明書發(fā)補(bǔ)、郵件溝通等不必要的資源浪費(fèi)，提高質(zhì)量與效率。 以下所述說明書相關(guān)的內(nèi)容如無特別說明則均為【藥理毒理】項(xiàng)。一、不同版本說明書的差異 1、不同版本說明書的表述格式不同。來自于不同上市國家或地區(qū)的說明書格式會(huì)有所不同，非臨床有效性和安全性信息在不同國家注冊(cè)批準(zhǔn)的版本中表述方式也會(huì)有所不同，見附件1。 在我國藥品說明書中涉及藥理毒理的內(nèi)容出現(xiàn)在【藥理毒理】及【注意事項(xiàng)】和【孕婦及哺乳期婦女用藥】中，其中，【藥理毒理】包括“藥理作用”和“毒理研究”兩部分。 2、不同版本說明書收載信息不同。同品種在不同國家或地區(qū)的說明書中收錄的非臨床藥理毒理研究數(shù)據(jù)可能有所差異。如日本說明書對(duì)有效性內(nèi)容收載較多，包括臨床前體外研究及動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，其安全性部分較少；歐盟和美國說明書的有效性內(nèi)容較簡(jiǎn)練，美國說明書的安全性內(nèi)容較為豐富，歐盟版安全性描述簡(jiǎn)單。 我國說明書【藥理毒理】部分中，“藥理作用”重點(diǎn)闡述藥物與臨床適應(yīng)癥相關(guān)已明確的藥理作用，包括藥物類別、藥理活性、作用機(jī)制等；“毒理研究”是指與臨床應(yīng)用有關(guān)、有助于判斷藥物臨床安全性的非臨床毒理研究結(jié)果，一般包括遺傳毒性、生殖毒性、致癌性，必要時(shí)包括重復(fù)給藥毒性、依賴性、安全藥理及其他與給藥途徑相關(guān)的特殊毒性等信息。二、進(jìn)口藥品說明書的撰寫原則 基于上述差異，結(jié)合說明書技術(shù)審核中的實(shí)際情況，藥理毒理學(xué)部充分討論分析了進(jìn)口藥品說明書【藥理毒理】項(xiàng)內(nèi)容，并初步制定了涉及藥理毒理內(nèi)容的國內(nèi)說明書撰寫原則： 1、嚴(yán)格按照SFDA發(fā)布的藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定（局令第24號(hào)）中【藥理毒理】部分的格式（見附件2）和內(nèi)容要求，將在境外上市說明書中散在的相關(guān)信息整理合并收錄，注意可能需要收集整理散在于不同國家或地區(qū)上市說明書中的相關(guān)信息，而不應(yīng)僅僅是對(duì)國外說明的簡(jiǎn)單翻譯。 2、“藥理作用”部分撰寫遵循“嚴(yán)進(jìn)”原則：應(yīng)嚴(yán)格對(duì)應(yīng)說明書所載適應(yīng)癥范圍，避免藥理作用寬泛收錄引起誤導(dǎo)。內(nèi)容應(yīng)來源于與臨床適應(yīng)癥對(duì)應(yīng)的藥理活性和作用機(jī)制，對(duì)臨床用藥具有關(guān)鍵提示價(jià)值。 3、“毒理研究”部分撰寫遵循“寬進(jìn)”原則：安全性方面相關(guān)信息應(yīng)盡量收錄。同一產(chǎn)品在不同國家或地區(qū)上市時(shí)所提供的非臨床研究數(shù)據(jù)可能不同，導(dǎo)致其說明書內(nèi)容可能不一致，此時(shí)應(yīng)綜合、收錄不同說明書中的所有相關(guān)信息。 4、如果目前境外上市說明書中缺失相關(guān)內(nèi)容，應(yīng)根據(jù)原有研究資料進(jìn)行修訂并提供相關(guān)資料及其修訂依據(jù)。 5、翻譯應(yīng)專業(yè)、準(zhǔn)確，描述應(yīng)規(guī)范、簡(jiǎn)練，規(guī)范術(shù)語可參考SFDA或ICH發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。 6、以上原則同時(shí)適用于在一國/地區(qū)上市的品種存在不同版本的說明書內(nèi)容的整合。 7、如果說明書其他部分涉及藥理毒理相關(guān)內(nèi)容，應(yīng)采用與【藥理毒理】部分一致的內(nèi)容及術(shù)語，如【注意事項(xiàng)】和【孕婦及哺乳期婦女用藥】部分。 8、進(jìn)口藥品如果存在多個(gè)境外上市說明書，申報(bào)資料中應(yīng)同時(shí)一并提供作為參考。說明書內(nèi)容取舍應(yīng)說明依據(jù)。三、審評(píng)案例 某日本上市進(jìn)口品種，對(duì)其“藥理作用”內(nèi)容作了大量刪簡(jiǎn)，保留與適應(yīng)癥相關(guān)的關(guān)鍵藥理作用、作用機(jī)制。 某歐盟上市進(jìn)口品種，未提供遺傳毒性、生殖毒性、致癌性試驗(yàn)內(nèi)容，參考了申報(bào)資料的試驗(yàn)內(nèi)容補(bǔ)充。 某美國和歐盟同時(shí)上市品種，除描述特殊毒理相關(guān)內(nèi)容之外，加入了一方說明書中對(duì)臨床不良反應(yīng)具有提示意義的重復(fù)給藥毒性內(nèi)容。 某美國、歐盟、澳大利亞、加拿大均上市品種的毒理學(xué)內(nèi)容不一致，毒理研究?jī)?nèi)容遵循“寬進(jìn)”的原則，綜合收錄所有相關(guān)信息。附件1：不同國家或地區(qū)說明書中可能涉及藥理毒理的相關(guān)部分國家或地區(qū)【藥理毒理】可能涉及的相關(guān)部分美國5 WARNINGS AND PRECAUTIONSSpecial toxicity, such as Fetal Toxicity/ Embryo-fetal Toxicity8 USE IN SPECIFIC POPULATIONSSuch as Pregnancy and Nursing Mothers12 CLINICAL PHARMACOLOGY12.1 Mechanism of Action13 NONCLINICAL TOXICOLOGY13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility13.2 Animal Toxicology and/or Pharmacology歐盟(SmPC)4. CLINICAL PARTICULARS4.6 Pregnancy and lactation5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES5.1 Pharmacodynamic propertiesMechanism of action5.3 Preclinical safety data日本PRECAUTIONSPHARMACOLOGY加拿大WARNINGS AND PRECAUTIONSCarcinogenesis and MutagenesisSpecial PopulationsPregnant WomenNursing WomenFunction system(e.g. Cardiovascular) ACTION AND CLINICAL PHARMACOLOGYMechanism of Action and PharmacodynamicsDETAILED PHARMACOLOGYAnimal PharmacologyHuman PharmacologyTOXICOLOGY澳大利亞PHARMACOLOGYPharmacodynamicsPRECAUTIONSEffects on FertilityUse in PregnancyUse in LactationCarcinogenicityGenotoxicity中國【注意事項(xiàng)】【孕婦及哺乳期婦女用藥】涉及生殖毒性等部分【藥理毒理】藥理作用毒理研究附件2：【藥理毒理】部分格式：【藥理毒理】藥理作用毒理研究一般毒理遺傳毒性生殖毒性致癌性其他安全性試驗(yàn)（非必需）附件3:【藥理毒理】部分實(shí)例【藥理毒理】藥理作用 坎地沙坦酯在體內(nèi)迅速被水解成活性代謝物坎地沙坦，坎地沙坦為選擇性血管緊張素受體（AT1）拮抗劑，通過與血管平滑肌AT1受體結(jié)合而拮抗血管緊張素的血管收縮作用，從而降低末梢血管阻力。另有認(rèn)為：坎地沙坦可通過抑制腎上腺分泌醛固酮而發(fā)揮一定的降壓作用。坎地沙坦不抑制激肽酶，不影響緩激肽降解。毒理研究 遺傳毒性：Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、肝細(xì)胞程序外DNA合成(UDS)試驗(yàn)、CHO細(xì)胞染色體突變?cè)囼?yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 生殖毒性：雌性和雄性大鼠經(jīng)口給予坎地沙坦酯300mg/kg/d（按照體表面積計(jì)算，為50kg人每日推薦最大劑量32mg/d(MRHD)的83倍），未見對(duì)生育力的明顯影響。大鼠妊娠后期及持續(xù)至哺乳期經(jīng)口給予坎地沙坦酯10mg/kg/d（按照體表面積計(jì)算，約為MRHD的2.8倍），子代存活數(shù)減少，腎盂積水發(fā)生率增加。妊娠家兔經(jīng)口給予坎地沙坦酯3mg/kg/d（約為MRHD的1.7倍），可見母體毒性（體重減輕和死亡），未見對(duì)存活母體的胎仔存