HLAB27學(xué)習(xí)課件.ppt

解放軍第一七五醫(yī)院骨科醫(yī)院全軍創(chuàng)傷骨科中心劉慶軍廈門(mén)大學(xué)附屬東南醫(yī)院骨科醫(yī)院 hla b27 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 一 背景1968年ericthorsb發(fā)現(xiàn)hla b27抗原 1973年brewerton和schlosstein分別發(fā)現(xiàn)95 as患者具有hla b27抗原 而且不同族群 hla b27陽(yáng)性的比例不同 as初發(fā)時(shí)確診者不過(guò)6 部分患者確診時(shí)關(guān)節(jié)已經(jīng)強(qiáng)直 失去早期治療的最佳時(shí)機(jī) 25 以上的hla b27陽(yáng)性的兒童慢性關(guān)節(jié)炎患者 25歲以后發(fā)展成為as sweeneys etal jrheumtd 2001 28 8 1862hla b27陽(yáng)性患者患as的幾率是陰性患者的200 300倍 有人提出hla b27檢測(cè)可作為as的篩選方法 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 二 什么是hla b27hla humanleucocyteantigen人類(lèi)白細(xì)胞抗原h(huán)la b27由兩條多肽鏈組成 一條 鏈或重鏈 分子量約44x103 另一條鏈?zhǔn)?鏈或輕鏈即 2微球蛋白 分子量約12x103 其相對(duì)分子量約56kda hla b27是由hla b27基因編碼產(chǎn)生的 hla b27基因是位于人類(lèi)第6號(hào)染色體短臂的b位點(diǎn)上的等位基因 由8個(gè)外顯子 7個(gè)內(nèi)含子組成 編碼分子量為43x103的糖蛋白 現(xiàn)發(fā)現(xiàn)hla b27基因有15個(gè)亞型 2701 2715 且多數(shù)亞型與as有關(guān) 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 三 hla b27亞型的種群分布各亞型之間的差別僅是一個(gè)或數(shù)個(gè)氨基酸的不同 所有hla b27亞型中b2705分布最廣 幾乎見(jiàn)于所有人種 白種人 b2705約占96 黑種人 b2703約占61 亞洲人 b2704 2707多見(jiàn) 中國(guó)人 b2704與b2705 分別占50 85 40 68 泰國(guó) 印尼 新加坡 b2706 b2707多見(jiàn) 意大利 b2709多見(jiàn) 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 四 hla b27的地理分布與as的關(guān)聯(lián)性中國(guó)人陽(yáng)性約8 as發(fā)病率約0 3 日本人陽(yáng)性約0 5 as發(fā)病率極低 約0 006 東南亞陽(yáng)性約2 6 as發(fā)病率很低 加拿大印第安海達(dá)族陽(yáng)性約50 as發(fā)病率約43 白種人陽(yáng)性約6 8 as發(fā)病率約0 2 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 五 hla b27的作用hla b27作為人類(lèi)主要組織相容性復(fù)合體 mhc 類(lèi)特異性抗原 其分子廣泛存在于所有有核細(xì)胞和血小板表面 在免疫系統(tǒng)中主要負(fù)責(zé)細(xì)胞之間的相互識(shí)別和誘導(dǎo)免疫反應(yīng) 調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答 主要表現(xiàn)在在自身細(xì)胞膜上和一些自身肽片結(jié)合 表達(dá)形成復(fù)合體 并被相應(yīng)的cd8 t細(xì)胞識(shí)別 將多肽鏈呈遞給cd8 t細(xì)胞 從而導(dǎo)致t細(xì)胞對(duì)自身靶細(xì)胞的殺傷 造成組織變性 器官受損 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 六 hla b27的檢測(cè)方法1 微量淋巴細(xì)胞毒檢測(cè)法原理 hla b27抗原與其特異性抗體結(jié)合后 激活補(bǔ)體 發(fā)生細(xì)胞膜破壞及殺傷作用 細(xì)胞死亡超過(guò)40 定為陽(yáng)性 小于20 為陰性 兩者間為可疑 2 流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)法原理 流式細(xì)胞技術(shù)結(jié)合單克隆抗體 可迅速區(qū)分出淋巴細(xì)胞亞群 并檢測(cè)出cd3 細(xì)胞中hla b27抗原陽(yáng)性的細(xì)胞比 從而判斷是否陽(yáng)性 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 六 hla b27的檢測(cè)方法3 多聚酶鏈反應(yīng)檢測(cè)法 pcr 原理 通過(guò)設(shè)計(jì)hla b27序列特異的引物對(duì) 進(jìn)行一組特異的多聚酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增hla b27基因 再以瓊脂糖凝膠電泳分析pcr擴(kuò)增物 出現(xiàn)目的帶為陽(yáng)性 4 磁珠酶鏈免疫檢測(cè)法 ims elisa 原理 此法結(jié)合磁珠分離和酶聯(lián)免疫分析技術(shù) 試劑中的包被hla b27抗體磁珠小體 可以分離全血中帶有hla b27的白細(xì)胞 同時(shí)用cd45 hrpo結(jié)合體來(lái)標(biāo)示全血白細(xì)胞 并以tmb作為酶之基質(zhì)呈色液 結(jié)果陽(yáng)性的顯色 反之不顯色 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 六 hla b27的檢測(cè)方法1 微量淋巴細(xì)胞毒檢測(cè)法優(yōu)點(diǎn) 操作簡(jiǎn)便 成本低 缺點(diǎn) 需高效價(jià)單價(jià)血清 費(fèi)時(shí) 受各種因素易錯(cuò)判 漏判 2 流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)法優(yōu)點(diǎn) 更簡(jiǎn)便快捷 成本低 避免主觀因素影響 缺點(diǎn) 由于白細(xì)胞表面的hla b27抗原易受感染等因素影響 出現(xiàn)假陽(yáng)性 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 六 hla b27的檢測(cè)方法3 多聚酶鏈反應(yīng)檢測(cè)法 pcr 優(yōu)點(diǎn) 實(shí)驗(yàn)快捷 特異性高 靈敏度高 缺點(diǎn) 實(shí)驗(yàn)條件要求高 易交叉污染 4 磁珠酶鏈免疫檢測(cè)法 ims elisa 優(yōu)點(diǎn) 標(biāo)本少 時(shí)間短 影響因素少 缺點(diǎn) 新近推出 有待更進(jìn)一步評(píng)價(jià) 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 七 hla b27與as的相關(guān)性對(duì)hla b27在as診斷中的意義的認(rèn)識(shí)長(zhǎng)期以來(lái)均有爭(zhēng)論 目前一般認(rèn)為 hla b27 有利于使我們更多地考慮as的診斷 但是 因?yàn)槠胀ㄈ巳篽la b27陽(yáng)性率達(dá)4 8 而as的患病率僅0 3 左右 即40 80名hla b27 的個(gè)體中 只有3名左右可能是as 何況as病人中 還有10 左右hla b27 因此單憑hla b27 不能診斷as 而hla b27 也不能除外as 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 七 hla b27與as的相關(guān)性國(guó)內(nèi)外不同研究者的研究表明 hla b27與as得相關(guān)系數(shù)在40 140之間 如果在檢查b27之前診斷為as的可能性為50 則檢出b27的可能性提高為93 未檢出b27時(shí) 可能性降低為9 但目前其相關(guān)機(jī)制尚未定論 而分子模擬學(xué)說(shuō)可較滿意解釋這種相關(guān) 這種學(xué)說(shuō)認(rèn)為 在一種病原體和疾病關(guān)聯(lián)的hla之間 在分子結(jié)構(gòu)上有類(lèi)似性 即分子模擬或交叉反應(yīng)性 這樣造成正常的免疫監(jiān)視系統(tǒng)不能識(shí)別也不能排除這個(gè)病原體 因?yàn)樗笏埔粋€(gè) 自身抗原 as與hla b27之間存在的強(qiáng)關(guān)聯(lián) 可以用這個(gè)學(xué)說(shuō)解釋 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 七 hla b27與as的相關(guān)性這些疾病傾向于傷害骶骨 骨盆的關(guān)節(jié) 同時(shí)發(fā)現(xiàn)hla b27抗原與克雷白菌 klebs 中的klebsiellab43菌之間存在交叉反應(yīng) 抗klebsiella血清能特異性地識(shí)別b27陽(yáng)性as患者淋巴細(xì)胞表面抗原 被klebsiella菌感染的細(xì)胞溶解物能轉(zhuǎn)移到b27陽(yáng)性的正常個(gè)體淋巴細(xì)胞表面抗原 并使之對(duì)klebsiella抗體敏感 但這個(gè)假設(shè)不能解釋為什么疾病集中損害個(gè)體的某幾個(gè)部位 而b27抗原和其他所有的hla b27抗原一樣 在人身中的分布是無(wú)所不有的 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 七 hla b27與as的相關(guān)性至于有一些as患者為b27陰性 這可用b27抗原復(fù)合性來(lái)解釋 b27抗原分子是若干個(gè)抗原因子組成 其中一部分與as有關(guān) 這些抗原因子并非總是出現(xiàn)在b27上 還可存在于b27有交叉的反應(yīng)的其他抗原因子上 而產(chǎn)生b27陰性的as患者 盡管上述學(xué)說(shuō) 目前還是認(rèn)為as與hla b27之間是種相關(guān) 而并非因果關(guān)系 其意義則體現(xiàn)在統(tǒng)計(jì)學(xué) 此外 hla b27是一個(gè)血型抗原 一個(gè)遺傳標(biāo)記 而不是疾病體征 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 八 hla b27的發(fā)病機(jī)制 hla b27免疫生物學(xué)新發(fā)現(xiàn)實(shí)際上發(fā)現(xiàn)hla b27與強(qiáng)直性脊柱炎之間的關(guān)聯(lián)已經(jīng)有30多年 這種關(guān)聯(lián)已經(jīng)拓展到spa spa與主要組織相容性復(fù)合體mhc之間的遺傳學(xué)聯(lián)系也已經(jīng)得到確定 類(lèi)脊柱關(guān)節(jié)炎也在hla b27轉(zhuǎn)基因動(dòng)物中發(fā)生 因此 許多研究認(rèn)為b27在發(fā)病機(jī)制上起著直接的作用 但是僅在其他易感性等位基因存在時(shí) 而對(duì)hla b27的致病機(jī)制仍然不清楚 近些年對(duì)于hla b27的免疫生物學(xué)研究有了許多新發(fā)現(xiàn) 提出了其發(fā)病機(jī)制的新學(xué)說(shuō) 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 八 hla b27的發(fā)病機(jī)制 hla b27免疫生物學(xué)新發(fā)現(xiàn)1 hla b27錯(cuò)誤折疊hla b27與其他的等位基因相比 hla b27新合成的重鏈 hcs 折疊慢并且在內(nèi)質(zhì)網(wǎng) er 內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng) 與來(lái)自細(xì)胞表面的內(nèi)化和通過(guò)內(nèi)體 溶酶體路徑的降解不同 hla b27僅一小部分的hcs通過(guò)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的降解路徑 erad 而被破壞 erad是質(zhì)量控制過(guò)程的一部分 主要負(fù)責(zé)處理錯(cuò)誤折疊的和或不正確裝配的蛋白 它有助于確保僅僅是正確折疊的和具有功能的蛋白離開(kāi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 八 hla b27的發(fā)病機(jī)制 hla b27免疫生物學(xué)新發(fā)現(xiàn)1 hla b27錯(cuò)誤折疊通過(guò)對(duì)新合成的b27hcs的進(jìn)一步觀察 發(fā)現(xiàn)它是含有更多的高相對(duì)分子質(zhì)量的二硫鍵連接的復(fù)合體 這種復(fù)合體主要由hc hc同源二聚體和連接著bip的hc組成 bip是一種er蛋白伴侶 它主要防止錯(cuò)誤折疊的蛋白聚集 更為重要的是 bip也是細(xì)胞用來(lái)發(fā)現(xiàn)蛋白錯(cuò)誤折疊的一個(gè)關(guān)鍵感受器 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 八 hla b27的發(fā)病機(jī)制 hla b27免疫生物學(xué)新發(fā)現(xiàn)1 hla b27錯(cuò)誤折疊b27的不正常折疊與一些保守氨基酸殘基有關(guān) 這些氨基酸殘基把b27與其他的等位基因區(qū)別開(kāi)來(lái) 并影響肽結(jié)合特異性 最明顯的保守氨基酸殘基是glu45和cys67 當(dāng)hc慢慢折疊的時(shí)候 不成對(duì)的和反應(yīng)性的cys67暴露在氧化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)環(huán)境中 這樣就容易與其他含有自由半胱氨酸的蛋白形成二硫鍵連接物 這些原因還不完全清楚 但glu45對(duì)于慢折疊是非常重要的 在 類(lèi)等位基因中g(shù)lu45和cys67的存在是非常少見(jiàn)的 這提示 類(lèi)分子錯(cuò)誤折疊是不常見(jiàn)的 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 八 hla b27的發(fā)病機(jī)制 hla b27免疫生物學(xué)新發(fā)現(xiàn)2 hla b27異常形式在細(xì)胞表面的表達(dá)hla b27除了在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成錯(cuò)誤折疊的 類(lèi)復(fù)合體以外 在細(xì)胞表面也發(fā)現(xiàn)有b27的異常形式 其中包括hc hc同源二聚體 好像是在 類(lèi)的內(nèi)涵體再循環(huán)期間形成 類(lèi)似的形式在體外通過(guò)再折疊缺乏 2m的hc也能形成 當(dāng)b27在缺乏tap相關(guān)蛋白的情況下表達(dá)時(shí) 細(xì)胞表面二聚體更常見(jiàn) 但是發(fā)現(xiàn)它們也存在于正常細(xì)胞表面 除了二聚體以外 還有其他非經(jīng)典的hla b27形式 在細(xì)胞表面也發(fā)現(xiàn)了含有肽但缺乏 2m的b27hcs 其組成占b27總量的10 以下 人們最初認(rèn)為這些結(jié)構(gòu)里含有長(zhǎng)肽 但這在最近的研究中并沒(méi)有得到證實(shí) 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 八 hla b27的發(fā)病機(jī)制 hla b27免疫生物學(xué)新發(fā)現(xiàn)2 hla b27異常形式在細(xì)胞表面的表達(dá)細(xì)胞表面二聚體的形成并不是hla b27特有的 在hla b7和hla g以及一些鼠等位基因中也曾觀察到 盡管在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)hc錯(cuò)誤折疊和細(xì)胞表面二聚體的形成二者均涉及到了異常二硫鍵的形成 但這兩個(gè)過(guò)程在時(shí)間和空間上有著明顯的不同 此外 hla b27和形成細(xì)胞表面二聚體的鼠 類(lèi)hcs如果不在缺乏 2m的情況下表達(dá) 它們并沒(méi)有呈現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)錯(cuò)誤折疊和二聚體的形成 缺乏 2m是誘導(dǎo)hc錯(cuò)誤折疊的條件 綜合這些結(jié)果提示 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和細(xì)胞表面二聚體的形成是明顯不同的過(guò)程 并且具有不同的含義 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 八 hla b27的發(fā)病機(jī)制 hla b27免疫生物學(xué)新發(fā)現(xiàn)3 分子模擬和關(guān)節(jié)源性肽為了解釋革蘭陰性腸道致病菌與反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎這樣的b27相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制之間的聯(lián)系 人們提出了分子模擬假說(shuō) hla b27或結(jié)合b27的肽被認(rèn)為是類(lèi)似于細(xì)菌的肽 這樣它們就變成了交叉反應(yīng)抗體和或cd8 t細(xì)胞的靶 在20世紀(jì)90年代早期hermann等培養(yǎng)了來(lái)自反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎病人滑液的cd8 t細(xì)胞 它們?cè)谌狈ξ⑸镫牡那闆r下識(shí)別了b27 這就提供了自身反應(yīng)性的證據(jù) 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 八 hla b27的發(fā)病機(jī)制 hla b27免疫生物學(xué)新發(fā)現(xiàn)3 分子模擬和關(guān)節(jié)源性肽盡管這些早期令人鼓舞的結(jié)果支持關(guān)節(jié)源性結(jié)合b27肽的存在 但是后來(lái)僅有一項(xiàng)研究鑒定出了一個(gè)候選肽 它來(lái)自血管緊張肽受體vip1r 序列 rrkwrrwhl vip1r肽被選擇用來(lái)研究是因?yàn)樗c來(lái)自eb病毒 序列 rrrwrrltv 的一個(gè)表位有同源性 eb病毒也被hla b27提呈 盡管這些表位之間有相當(dāng)大的同源性 但是研究表明ctl交叉反應(yīng)性的證據(jù)很有限 ringrose對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行了全面回顧 得到的結(jié)論是 沒(méi)有充分的證據(jù)表明脊柱關(guān)節(jié)炎是在與細(xì)菌序列交叉反應(yīng)基礎(chǔ)上的自身免疫 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 八 hla b27的發(fā)病機(jī)制 hla b27免疫生物學(xué)新發(fā)現(xiàn)3 分子模擬和關(guān)節(jié)源性肽鑒于對(duì)微生物和人類(lèi)基因包括hla等位基因的序列信息的深入研究 為了確定分子模擬是不是就是可能的b27介導(dǎo)的疾病發(fā)病機(jī)制 對(duì)hla等位基因和細(xì)菌蛋白之間的類(lèi)似之處做進(jìn)一步深入研究將引起人們的注意 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 八 hla b27的發(fā)病機(jī)制 hla b27免疫生物學(xué)新發(fā)現(xiàn)3 分子模擬和關(guān)節(jié)源性肽動(dòng)物模型的發(fā)展 為解決自身反應(yīng)cd8 t細(xì)胞是不是在脊柱關(guān)節(jié)炎疾病發(fā)病機(jī)制中起作用的問(wèn)題提供了一個(gè)機(jī)會(huì) 大鼠和在一定條件下表達(dá)hla b27的小鼠發(fā)生了自發(fā)關(guān)節(jié)炎和炎性疾病 sid 這些類(lèi)似于人類(lèi)b27相關(guān)的疾病 這在hla b27 人 2m轉(zhuǎn)基因大鼠中尤其如此 這些鼠帶有包括大腸炎 關(guān)節(jié)炎 脫發(fā)癥 牛皮癬樣皮膚和尾巴改變等自然炎癥表型 在小鼠中 炎癥僅限于關(guān)節(jié)和尾巴 并且在一個(gè)模型中 當(dāng)內(nèi)源性鼠 2m缺乏時(shí)才發(fā)生疾病 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 八 hla b27的發(fā)病機(jī)制 hla b27免疫生物學(xué)新發(fā)現(xiàn)3 分子模擬和關(guān)節(jié)源性肽有趣的是 在大鼠和 2m缺乏的小鼠模型中 炎癥表型的發(fā)生 似乎并不需要cd8 t細(xì)胞 這樣 hla b27 肽 2m復(fù)合體的經(jīng)典識(shí)別在b27相關(guān)的疾病的發(fā)病機(jī)制中不太可能起作用 盡管這些嚙齒模型模擬人類(lèi)表型還不完全 但是在大鼠中 b27尤其與sid有顯著的重疊和特異性 說(shuō)明b27的作用是相似的 盡管關(guān)節(jié)源性肽的存在還沒(méi)有被排除 但是極少量的支持證據(jù)和關(guān)于hla b27的最新的免疫生物學(xué)的觀察已經(jīng)引起一些新的致病機(jī)制假說(shuō)的提出 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 九 spa的致病機(jī)制新假說(shuō)hla b27hcs可以錯(cuò)誤折疊和形成異常的細(xì)胞表面hla 類(lèi)復(fù)合體 使人們提出了一些新的假說(shuō) 用來(lái)解釋它在spa發(fā)病機(jī)制中的作用 這些觀點(diǎn)在b27的免疫識(shí)別是不是啟動(dòng)事件這方面有著根本的不同 一個(gè)觀點(diǎn)認(rèn)為 細(xì)胞表面b27同源二聚體要么被自然殺傷細(xì)胞 nk 或其他免疫細(xì)胞上的白細(xì)胞受體特異性識(shí)別 要么被cd4 t細(xì)胞上的t細(xì)胞受體識(shí)別 另一個(gè)觀點(diǎn)就是b27hg錯(cuò)誤折疊和er滯留可能產(chǎn)生er應(yīng)激反應(yīng) 這將影響像巨噬細(xì)胞和 或 樹(shù)突狀細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞的功能 從而引起前炎癥狀態(tài) 值得注意的是在實(shí)際致病過(guò)程中可能要涉及到幾種機(jī)制 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 九 spa的致病機(jī)制新假說(shuō)1 hla b27異常形式的免疫識(shí)別hla b27重鏈同源二聚體的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)提示 這些復(fù)合體可能被已知與經(jīng)典的 類(lèi)分子相互作用的白細(xì)胞受體識(shí)別 這些受體大體上可以分成兩個(gè)家族 殺傷細(xì)胞免疫球蛋白受體 kir 和白細(xì)胞類(lèi)免疫球蛋白受體 lilr或lir 這些受體在nk細(xì)胞 髓系單核細(xì)胞以及一些t細(xì)胞上有不同程度的表達(dá) 它們能夠釋放激活或抑制信號(hào) 這樣就能影響免疫反應(yīng) 引起慢性炎癥 已經(jīng)有兩項(xiàng)研究報(bào)告b27同源二聚體被白細(xì)胞受體的識(shí)別 對(duì)b27的經(jīng)典形式和同源二聚體形式的識(shí)別方式是非常相似的 僅kir3dl2表現(xiàn)出對(duì)同源二聚體的特異性 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 九 spa的致病機(jī)制新假說(shuō)1 hla b27異常形式的免疫識(shí)別也有一些hla b27異常形式的非經(jīng)典t細(xì)胞識(shí)別的證據(jù) 經(jīng)過(guò)培養(yǎng)的來(lái)自強(qiáng)直性脊柱炎病人的cd4 t細(xì)胞 可以借助于抗原處理缺陷優(yōu)先識(shí)別表達(dá)在細(xì)胞表面的b27 被識(shí)別的b27的形式還沒(méi)有確定 但有人提出可能與同源二聚體有關(guān) 由于t細(xì)胞能夠表達(dá)lilr和t細(xì)胞受體 因此識(shí)別可能通過(guò)這些分子發(fā)生 非經(jīng)典的cd4 t細(xì)胞識(shí)別hla a2 也有報(bào)道 因此在強(qiáng)直性脊柱炎病人中確定b27識(shí)別的特異性將是十分重要的 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 九 spa的致病機(jī)制新假說(shuō)2 蛋白錯(cuò)誤折疊 er應(yīng)激和炎性疾病生物化學(xué)研究表明hla b27錯(cuò)誤折疊可以在er內(nèi)引起hc滯留和bip捆綁 bip是er應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵感受器 它被錯(cuò)誤折疊的蛋白沒(méi)收似乎與激活 非折疊蛋白反應(yīng) upr 有關(guān) upr是一個(gè)通過(guò)進(jìn)化保存下來(lái)機(jī)制 這種機(jī)制使細(xì)胞在受到來(lái)自像蛋白錯(cuò)誤折疊這樣的刺激物侵襲時(shí) 增加折疊和分泌蛋白的能力 或者改變氧化還原反應(yīng)狀態(tài) 糖和氨基酸利用以及鈣處理的能力 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 九 spa的致病機(jī)制新假說(shuō)2 蛋白錯(cuò)誤折疊 er應(yīng)激和炎性疾病upr也具有通過(guò)信號(hào)使er膨脹來(lái)區(qū)分b細(xì)胞的生理作用 這在b細(xì)胞發(fā)展成為漿細(xì)胞的過(guò)程中是關(guān)鍵的 當(dāng)upr不能消除er應(yīng)激時(shí) 最終結(jié)果是細(xì)胞通過(guò)凋亡而死亡 er應(yīng)激也能產(chǎn)生er超載反應(yīng) 有報(bào)告認(rèn)為這可以激活核因子 nf b 盡管這一反應(yīng)的中介還不清楚 但最近研究表明有一個(gè)ire1 traf 2依賴路徑 這一路徑也能激活jnk hla b27而不是hla b8的瞬時(shí)表達(dá)引起upr啟動(dòng)子的活化 初步的研究結(jié)果顯示 在一些來(lái)自hla b27 2m轉(zhuǎn)基因鼠的細(xì)胞中 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有upr靶基因誘導(dǎo) 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 九 spa的致病機(jī)制新假說(shuō)2 蛋白錯(cuò)誤折疊 er應(yīng)激和炎性疾病有趣的是gu等已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 相對(duì)于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人 upr基因在spa病人炎性損害的單核細(xì)胞中過(guò)度表達(dá) 此外 還有一些研究也證明了在培養(yǎng)的細(xì)胞中b27表達(dá)的非抗原提呈效應(yīng) 這些效應(yīng)可能與蛋白錯(cuò)誤折疊有關(guān) 但這仍然需要得到進(jìn)一步的確定 這樣 b27錯(cuò)誤折疊 upr和 或 er過(guò)載反應(yīng)和炎性表型之間的關(guān)系需要進(jìn)一步的研究 相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí) hla b27 九 spa的致病機(jī)制新假說(shuō)2 蛋白錯(cuò)誤折疊 er應(yīng)激和炎性疾病雖然如此 綜合這些研究結(jié)果支持下面的假說(shuō) hla b27錯(cuò)誤折疊足可以引起upr活化