惡性腫瘤及同期放化療.doc

此文檔收集于網(wǎng)絡，如有侵權，請聯(lián)系網(wǎng)站刪除惡性腫瘤同期放化療的基本原理及其在頭頸部癌治療相關問題的探討青島大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院腫瘤中心 安永恒一、引言惡性腫瘤同期放化療(concomitant chemo-radiotherapy或chemoradiotherapy ，CRT)源于綜合治療的理念。綜合治療是腫瘤治療的基本原則，而放化綜合治療是腫瘤臨床治療中最常見的綜合治療形式。這里所闡述的同期放化療與傳統(tǒng)意義上的放化序貫綜合治療有所不同。它是近年來隨著支持治療的改善、有效保護骨髓和控制放化療不良反應藥物在臨床上的廣泛應用而形成的一種治療模式。該法在某些腫瘤如頭頸部癌、非小細胞肺癌等惡性腫瘤的治療上已經(jīng)取得了一些進展，不僅加強了局部控制，也提高了遠期生存率。在上世紀六、七十年代，腫瘤化療出現(xiàn)以后基于非常樸素的觀念放療和化療的空間協(xié)同作用，即放射治療是針對局部和區(qū)域病變，包括原發(fā)腫瘤、原發(fā)腫瘤周圍的亞臨床病變和區(qū)域淋巴結；而化療作為全身治療能夠殺滅遠處的轉移病變。腫瘤內科醫(yī)生和放療科醫(yī)生很快就開展了腫瘤化療和放射治療的結合。這一觀念歷經(jīng)40多年仍然沒有過時，已有大量的循證醫(yī)學材料證明其有效性。 腫瘤放化綜合治療的發(fā)展是臨床探索和經(jīng)驗積累的過程，在早期由于化療藥物種類少，對其臨床性能缺乏經(jīng)驗，放射治療技術受限和設備簡陋，加之對放化療嚴重副作用缺乏有效的解決辦法，臨床放化綜合治療中經(jīng)歷許多的失敗和失望。腫瘤放療和腫瘤內科醫(yī)生經(jīng)過長期不懈的努力，應用循證醫(yī)學的方法探索針對不同腫瘤類型的臨床治療模式。新的化療藥物和新的放射治療技術的應用，特別是骨髓造血因子、新的有效止吐藥等支持及對癥措施的保證，腫瘤放化綜合治療在逐漸的發(fā)展和進步。同期放化療是腫瘤綜合治療的一種形式，是腫瘤臨床工作者在綜合治療原則的指導下，經(jīng)過最近十余年的臨床探索而形成的治療模式。同期放化療已成為一些臨床常見腫瘤的標準治療模式。 二、惡性腫瘤同期放化療的形成同期放化療的形成是臨床研究和臨床經(jīng)驗的結果，而不是實驗室研究資料對臨床的指導和臨床應用。放化療結合的生物學機制(biological mechanism)是復雜的，并尚不完全清楚。這也是醫(yī)學科學的一大特征。然而，對放化療相互作用的離體細胞研究、分子生物學機制的研究以及動物實驗將有助于闡明綜合治療的生物學機制，對探討臨床最佳綜合治療方案有著重要價值。化療在其發(fā)展的早期，在腫瘤治療中僅處于從屬的位置，當時稱之為輔助化療(adjuvantchemotherapy)，在放化療的應用過程中往往在放射治療之后進行。放化綜合治療的理論基礎是基于兩者的空間協(xié)同作用，其前提是放療能夠有效的控制局部和區(qū)域病變，化療能夠有效地控制亞臨床轉移病灶，從而達到提高生存率。由于兩者都未能有效地達到預期的效果，輔助化療的結果令人失望。究其原因，一是放射治療未能有效地控制局部病變，二是化療藥的種類少，在用藥的劑量、方案和給藥時間方面缺乏經(jīng)驗。 到上世紀八十年代，新的化療藥物不斷涌現(xiàn)，腫瘤化療臨床經(jīng)驗的積累，腫瘤化療與放療的順序在不斷調整，出現(xiàn)了誘導化療(induction chemotherapy)，新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy)，夾心化療(alternating chemoradiotherapy)等不同綜合治療形式?？偟谋环Q為序慣性放化綜合治療(sequential chemoradiotherapy)，該階段的一個重要特征是綜合治療更具計劃性。在對化療藥物敏感的腫瘤的治療中確立了化療的地位，在對化療中度敏感的腫瘤，雖然有一定比例的病例對化療有效(化療后腫瘤體積縮小)，但在頭頸部腫瘤，宮頸癌和食管癌均未能提高生存率。在局部晚期宮頸癌的治療中，化療+放療與單純放療比較并未能提高生存率，毒副作用增加。對局部晚期非小細胞肺癌，用含順鉑的化療方案，化療加放療與單純放療比較5年生存率提高2，而在此前應用烷化劑的方案，化療的應用使生存率降低。 在上述經(jīng)驗和教訓的基礎上，開始了對同期放化療的臨床探討。放療的同時給予化療其目的有三，一是應用化療藥物的放射增敏作用增加對局部腫瘤的作用，化療對遠地亞臨床轉移病灶的殺滅作用；二是放化療的同時應用，治療強度提高；三是兩種治療形式在治療的開始同時介入，對局部病變和遠地亞臨床轉移灶均不存在治療延遲。近十年的臨床研究發(fā)現(xiàn)，同期放化療在多種腫瘤的臨床治療中顯示出局部控制率和生存率的提高，是綜合治療臨床研究的熱點。三、放化療相互作用的可能生物學機制 1空間協(xié)同作用(spatial cooperation)：空間協(xié)同作用最早由STEEL等于1979年提出，認為放射治療和化療分別作用于不同的解剖部位和身體的不同的空間位置。放療作用于局部和區(qū)域病變，化療的作用是預防遠地轉移。然而，化療在預防遠地轉移的同時對局部病變與放療也應具有相互作用，放療對血腦屏障的影響有助于化療藥物的通透。 2時相協(xié)同作用(temporal cooperation)：當兩種治療手段同時給予或在一個短的時間間隔后給予時，對所治療的病變將起到聯(lián)合作用。主要見于同期放化療。 3作用于不同細胞周期時相(selecting toxicty depending on cell，cycle phase)：細胞對放射線的敏感性與所處的細胞周期時相有關，G2M期最敏感，S期對放射抗拒。而一些化療藥物對S期細胞具有細胞周期特異性細胞毒作用，如兩者同時應用對腫瘤細胞的殺傷具有互補作用。 4縮小腫瘤體積增加腫瘤細胞再氧和(decrease in tumor mass and re-oxygenation)：誘導化療能夠使腫瘤體積縮小，腫瘤內組織壓降低，有利于改善局部血液循環(huán)，改善細胞的乏氧狀態(tài)，增加放射敏感性。 5選擇性作用于乏氧細胞(selecting toxicity for hypoxic cells)：多種類型的腫瘤中存在有乏氧細胞，而乏氧細胞對放射線具有抗拒性，腫瘤中乏氧細胞的存在被認為是放射治療失敗的主要原因。這也是腫瘤與正常組織之間的一個重要區(qū)別，研究發(fā)現(xiàn)一些藥物對乏氧細胞具有選擇性殺傷作用，如MMC及Pofiromcin，MMC對乏氧條件下對小鼠腫瘤細胞系(EMT6KHT、CHO、V79)以及人Hela細胞、纖維母細胞有較強的細胞毒作用。在達到與有氧條件下同樣細胞殺傷作用時，對乏氧細胞所需要的藥物濃度僅是對有氧細胞的116。因此認為MMC對乏氧細胞有選擇性細胞毒作用。應用MMC+放療治療頭頸部腫瘤的臨床研究結果顯示，MMC+放療組和單純放療組比較提高了5年局部控制率和生存率。Haffty B G et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993；27：241250 Dobrowsky W et al (90-96) Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998；42：803-806。新的乏氧細胞細胞毒藥物-tirapazamine目前正在進行期臨床研究。 6細胞動力學協(xié)同作用(cytokinetic cooperation)：基于細胞周期的不同時相對放射線的敏感性的不同，G2M期細胞對放射敏感而化療藥物具有細胞周期阻斷作用，選擇性將細胞阻斷在G2M期，將能夠提高對放療的敏感性。如紫杉類藥物能夠將腫瘤細胞阻斷于G2M期，體外研究顯示其放射增敏作用。放射治療同時合并紫杉類藥物(泰素、泰索帝)化療已用于非小細胞肺癌等腫瘤的臨床治療。 7對DNA損傷和修復的影響(action on DNA repair)：DNA是放射線和化療藥物對細胞殺傷的靶部位，化療藥物對DNA損傷的形式為：形成DNA鏈間的鉸鏈(bridge)、DNA復合物(adducts)、DNA鏈的斷裂和堿基損傷。放射線對DNA的損傷表現(xiàn)為DNA的單鏈斷裂和雙鏈段裂。射線對細胞的殺傷決定于DNA損傷的量和細胞對損傷的修復能力。放射損傷的修復形式表現(xiàn)為亞致死損傷修復和潛在致死損傷修復。一些化療藥物能夠抑制細胞對放射損傷的修復。從而增強放射線對細胞的殺傷作用。如順鉑、5FU等藥物能夠增加DNA的損傷，拓撲酶抑制劑對放射損傷的修復具有抑制作用。8增加細胞凋亡：細胞凋亡，又稱細胞的程序性死亡。四、放化療相互作用的形式 應用體外培養(yǎng)的腫瘤細胞和動物細胞，進行放射線和或藥物與細胞作用的劑量效應研究觀察細胞對放射線和藥物的敏感性，用于分析放射線和化療藥物聯(lián)合作用的機制和劑量，效應關系。放射線和化療藥物相互作用表現(xiàn)為如下幾種形式： 1抑制，拮抗作用(inhibition，antagonism)：抑制作用指當兩者聯(lián)合應用時，其聯(lián)合作用低于單獨使用時兩者中的較大的作用。拮抗作用指當兩者聯(lián)合應用時，其聯(lián)合作用低于單獨使用時兩者中的較小的作用。 2加強作用(subadditive effect)：當兩者聯(lián)合應用時，其聯(lián)合作用低于單獨使用時兩者效應之和，但高于兩者單獨使用時的作用。 3相加作用(additive effect)：當兩者聯(lián)合應用時，其聯(lián)合作用為兩者單獨使用時其效應之和。 4超相加作用(super-additive effect)：也稱為協(xié)同作用(synergistic or radiopotentiating)。當兩者聯(lián)合應用時，其聯(lián)合作用大于兩者單獨使用時的作用之和。五、晚期頭頸部惡性腫瘤同期放化療相關臨床熱點問題的探討晚期頭頸部癌患者預后較差，3年及5年生存率通常低于30。為提高腫瘤局部控制率和降低遠處轉移率，目前對聯(lián)合治療模式，如誘導化療、輔助化療以及放化同期治療進行了研究。臨床隨機試驗和meta分析揭示放化同期治療可提高生存率。這種治療被認為可能是晚期頭頸部癌的標準治療模式。 在過去的十多年間，有4篇meta分析研究了化療加局部放療在晚期頭頸癌治療中的療效，這些研究沒能揭示誘導或輔助化療的療效，但所獲得的一致結果顯示化療與放療同期(同時或交替)使用可明顯提高生存期。歐洲最著名的腫瘤中心法國巴黎Institut Gustave Roussy作了總例數(shù)為3600例的meta分析，該分析顯示同期放化療可提高8的絕對5年生存率。這個例數(shù)最多的meta分析涵蓋1965-1993年間所發(fā)表的臨床試驗資料，未包括新近發(fā)表的陽性試驗結果，它所觀察到的8的生存率的提高足以評估同期放化療對晚期頭頸部癌的治療所帶來的效果。從循證醫(yī)學的觀點來看，同期放化療為我們提供了第一手依據(jù)。不幸的是，很多重要的問題是meta分析所不能解決的。比如：聯(lián)合放化療應采用何種方式?治療靶是什么?哪一些患者可從該治療中得益?等等。還有很多問題有待解決，這些問題可歸納如下： 1與放療合用應采用單藥還是聯(lián)合用藥?2同期放化療與快速交替化療合用放療二者在治療結果上有什么不同?3放療采用每日常規(guī)分割還是每日多次分割? 4化、放療合用，化療作為靶區(qū)放療增敏，還是二者之間相互作用? 5能否確定預見性因素，以便篩選哪些患者可納入這種治療? 盡管以上這些問題目前尚未解決，但我們仍可以參照某些結果，并在以后的臨床試驗中加以檢驗，以拓展我們對這些問題的理解。問題之一 應選用單藥還是聯(lián)合化療合并放療 為比較聯(lián)合化療和單藥化療在復發(fā)性頭頸部癌患者姑息治療中的作用，早在上世紀90年代，一些學者作了三個大的隨機分組試驗，這三組試驗都取得了相同的結果，均顯示聯(lián)合化療的有效率為單藥化療的兩倍，所有這些單純化療的試驗組中患者生存率沒有明顯提高。法國巴黎Institut Gustave Roussy對單藥化療加放療(17組試驗，2634例患者)與聯(lián)合化療加放療(9組試驗，1093例患者)，生存率分析提示聯(lián)合化療結果由于單藥化療(P001，危險比為069087)，但聯(lián)合化療組的毒性反應比單藥化療組大。盡管如此，該試驗所得出的生存率的提高仍然很令人鼓舞，其結果分析是根據(jù)治療目的、致死性毒性反應而綜合進行的。因此，仍應主張采用聯(lián)合化療合并放療。問題之二 同期放化療與交替化療加放療結果有何不同 臨床上目前尚無數(shù)據(jù)回答這一問題。然而，通常我們會考慮交替化療方案。問題是在交替化療和放療的間歇期進行化療是否可減少分割放療期間產(chǎn)生的腫瘤細胞的再增殖。Moore等人揭示在實驗條件下單用一次環(huán)磷酰胺與單給一次分割照射所產(chǎn)生的毒性反應相等，這個觀察支持可通過交替化療和放療來達到治療的連續(xù)性這一觀點。更重要的是，所發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)顯示交替化療加放療并不比單純放療產(chǎn)生更嚴重的毒性反應，即使聯(lián)合治療組中放療劑量與單純放療組所給放療劑量相近。此外，一些試驗顯示交替化療加60Gy放療，生存率明顯優(yōu)于70Gy單純放療。有證據(jù)表明在交替放化療的照射間歇期進行化療的主要機制是減少分割放療期間產(chǎn)生腫瘤細胞再增殖。Haffty理性地將交替化療定義為“精確同期治療策略的微調”，可“使同期放療時化療的急性毒性反應降至最低并能避免化療或放療時間的過度延長”。已發(fā)表的臨床試驗似乎證實了上述觀點的最后一條，但并無隨機試驗比較同期放化療和交替放化療之優(yōu)劣。問題之三 放療采用常規(guī)分割還是每日多次分割 一般而言，超分割放療似乎比常規(guī)分割照射更能加強局部控制。類似地，化放療的主要目的也是加強局部控制。其實，化放療具備”三重治療效應”，即化療效應、放療效應和二者之間的相互作用，此相互作用可只作用于照射體積內，因此能改善局部控制率。這種治療爭論的焦點在于使用哪種類型的超分割放療,有關這個問題給人印象最深的臨床試驗是RTOG 9003。該試驗對不同方案的超分割放療和常規(guī)每日分割放療進行了比較，這個大宗病例(超過1000例)的臨床試驗最終分析顯示放療合并同期加量照射(Boost)在頭頸部腫瘤增加局部控制率方面可被認為是新的標準放射治療方案。美國國家癌癥研究所(NCI)新近發(fā)表了一項比較交替化療加常規(guī)分割放療與放療加Boost治療的臨床隨機試驗結果，顯示兩組治療結果沒有統(tǒng)計學差別，分析原因,該試驗病例數(shù)太少，但唯一令人感興趣的是該試驗在兩組治療中所產(chǎn)生的遲發(fā)毒性反應方面得出了明顯的統(tǒng)計學差異，遲發(fā)毒性反應在放化交替治療組中明顯偏高。美中不足的是，該試驗只提示交替化療加常規(guī)放療可能和放療加Boost治療療效一致，并且或許化療毒性比放療加Boost治療組低，但兩組之間并無有效的隨機比較結果。問題之四 化療是作為放射治療的增敏劑還是二者之間相互作用 如前所述，化放療具有三重治療效應，其中包括由化療及放療所引起的生物損傷之間的相互作用所產(chǎn)生的附加效應，這就需要化療及放療各自具有明顯的治療效果。與放射增敏效應不同，該效應的含義是一種藥物增加另一種藥物或治療的療效。換言之，化放療是一種由化療效應與放療效應相互作用而產(chǎn)生細胞毒效應的治療,而放射增敏劑的作用是增加放射治療的療效，二者之間的差異可能很難發(fā)現(xiàn)，即使在上世紀90年代發(fā)表的頭頸部癌化療meta分析文獻中也沒有重視二者之間的差異，但分析了放療加單藥化療及放療加聯(lián)合化療的臨床實驗結果。在很多放療加單藥化療的臨床試驗中化療被認為是放射治療的增敏劑，而放療加聯(lián)合化療則被認為是真正意義上的放化療，這種累計分析的價值值得懷疑。避開純粹學術問題，二者之間的作用差異對臨床試驗的設計和分析有著深遠的影響。比如：如果我們的目的是設計一個通過化療藥物作為放射增敏的臨床試驗，所給化療藥物的劑量應低于出現(xiàn)細胞毒性反應的藥物劑量，以避免或減輕藥物相關性毒性反應。另一方面，如果我們的試驗目的是單純的化放療，我們就應該盡可能采用不用放療時的化療方案，也就是盡量采用聯(lián)合化療，這樣一來可能導致嚴重的毒性反應，因而我們應謹慎選用化療藥物，并且采用與放療不同毒性的化療方案，以使聯(lián)合治療的毒性反應控制在可接受的范圍內，比如應優(yōu)先選用對粘摸和基質影響不大的藥物。問題之五 應如何選擇接受放化同期治療的入組患者放化療是一種侵襲性的治療并產(chǎn)生較嚴重的毒性反應，因此，確定哪些患者不用這種治療方法以便產(chǎn)生不必要的毒性反應是很重要的。很多癌基因與放射治療和化學治療的敏感性有關，并有很多工作組正致力于明確對化療及放療都有效的癌基因結構方面的研究，另有幾個工作組正在研究頭頸部癌的基因結構與放化療的有效性之間的關系。這些工作組包括意大利的SCroce醫(yī)院，Ludwig癌癥研究所，及倫敦StMery醫(yī)學院，他們正共同評價p53基因突變及其相關癌基因。他們的早期研究提示p53突變可能與化療及放療的有效性較差有關，但其作用機制尚未闡明。此外，p53突變和治療失敗之間的相關性也尚不明了。目前的分析提示可通過建立特異性p53突變作用及常見基內多型性作為SCC-HN腫瘤應答性的關鍵性決定因素來澄清治療失敗的基本機制。Cuneo的研究者們正在通過取消p53同系物p73的功能探索p53突變可引起DNA損傷藥物的臨床抗藥性及產(chǎn)生治療作用這一假說。先期研究揭示通過p53突變要求精氨酸(R)而不是脯氨酸(P)在p53多型密碼72上的表達來達到抑制p73。此外，結合在p73上的72Rp53突變能力與其對臨床應用的化療藥物的細胞毒效應的阻止能力緊密相連，與72Rp53突變的重要作用一致的是，初步結果已顯示p53突變再SCC-HN首先表現(xiàn)在精氨酸(R)等位基因靶點上，而其雜合子的丟失則更多的包含在脯氨酸(P)等位基因位點上。因此，那些可能確定腫瘤基本基因特性的患者可能對放化療效果較好，目前很多學者正在進行這方面的研究，可能在不久的將來會得出令人鼓舞的結果。在過去的十多年中，晚期頭頸部癌的同期放化療是臨床惡性腫瘤治療的主要進展之一。目前，這種聯(lián)合治療的方法已代表一種全新的標準治療趨向，但還需進行更多的新的臨床試驗，以探索很多懸而未決的問題，并進一部評估新的治療藥物及新的治療模式。以下僅舉例介紹晚期頭頸癌同期放化療的臨床應用。波士頓Beth Israel Deaconess醫(yī)學中心的Tishler醫(yī)生及其同事進行的研究是對預后差的頭頸部腫瘤患者先給予順鉑5Fu或順鉑5FuCF誘導化療，再給予泰索帝加同步放療。有21例患者給予了泰索帝每周治療，劑量為20、25或30mgm2，同時給予2Gy天，總劑量為6674Gy的放療，所有患者均為IIIIV期的頭頸部鱗癌。16例的腫瘤為T3T4，11例的淋巴結為N2N3。粘膜炎，皮炎以及為期2周的治療