拮抗劑方案中的黃體支持

拮抗劑方案中的黃體支持,2015年三亞年會,內容框架,黃體及黃體酮的作用,ART中黃體功能不全的原因,拮抗劑方案黃體支持,雪諾同的特點及臨床療效,4,1,2,3,黃體生理,黃體是臨時的內分泌腺構成類固醇生成細胞，占30%（顆粒黃體細胞、膜黃體細胞）非類固醇生成細胞，占70%（內皮細胞、免疫細胞、成纖維細胞）分類大黃體細胞，來自顆粒細胞系小黃體細胞，來自卵泡內膜細胞,婦產科學，第五版，人民衛(wèi)生出版社,黃體酮是黃體合成的主要激素,顆粒黃體細胞（大黃體細胞）基礎水平黃體酮的合成部位黃體期前期（710天）合成黃體酮的主要部位膜黃體細胞（小黃體細胞）對LH、hCG發(fā)生反應，增加類固醇的合成黃體期后期（10天以后）產生黃體酮的主要細胞,4,婦產科學，第五版，人民衛(wèi)生出版社,黃體酮的作用,黃體酮是妊娠建立和維持的關鍵開啟著床窗，基質細胞蛻膜化，影響內膜的容受性、著床、母胎界面的免疫調節(jié)、早孕維持、決定月經的周期性雌激素并不是維持妊娠所必須的單用黃體酮就能維持妊娠,5,婦產科學，第五版，人民衛(wèi)生出版社,黃體分泌黃體酮使子宮內膜利于受精卵著床,婦產科學，第五版，人民衛(wèi)生出版社,孕激素作用為受精卵著床作好準備,黃體酮的作用,內容框架,黃體及黃體酮的作用,ART中黃體功能不全的原因,拮抗劑方案黃體支持,雪諾同的特點及臨床療效,4,1,2,3,黃體功能不全,1949年首先提出黃體功能不全（luteal-phase defect，LPD ）的概念，指月經生理周期異常，分泌期子宮內膜發(fā)育不良，與黃體發(fā)育不良或過早退化，導致黃體酮分泌不足有關，也可能與子宮內膜對黃體酮的敏感性差有關。,發(fā)生率：不孕：3.4%35% 反復流產： 29%60%,Jones GES.不孕癥治療的新進展.美國醫(yī)學會雜志,1949;141:1123Richard L, Pho S.黃體功能和黃體功能不全. 臨床婦產科學,1990;33:658-689,9,.,GnRH激動劑RCT研究和meta分析證實在IVF進行激動劑降調節(jié)后黃體支持的必要性GnRH激動劑降調節(jié)后的垂體恢復需要很長時間，即使在卵泡早期停用GnRHa,黃體期LH分泌可以部分恢復，但黃體酮分泌仍低內膜活檢證實GnRHa降調后的黃體中期，內膜發(fā)育落后，腺體細胞發(fā)育停滯,Smith EM, et al. BMJ.1989,3;298:1483-6.SJ Devroey et al. Hum Repro 1988,3:585-90U Sungurtekin et al. Fertil Steril 1995, 3: 663-5NGM Beckers et al. Hum Repro 2000,15,1:43-49,輔助生育技術導致的黃體功能不全,10,.,GnRH拮抗劑GnRH拮抗劑對垂體的抑制迅速見效，停藥后恢復早于激動劑。研究顯示拮抗劑雖不影響黃體顆粒細胞分泌類固醇激素，但減少VEGF（血管內皮生長因子）分泌，如右圖。多數研究顯示GnRH拮抗劑同樣會造成黃體期功能缺陷，溶黃體提早發(fā)生，影響妊娠。,NGM Beckers et al. J Clin Endo Metab 2003,88(9):4186-92B Asimakopoulos et al. Fertil Steril 2006,86(3):636-41A Tavaniotou, RBMOnline 2006,13(3)326-30,對照組,拮抗劑組,激動劑組,輔助生育技術導致的黃體功能不全,超促排卵刺激多個卵泡生長，黃體早期血清雌、孕激素濃度提前升高，子宮內膜由增生期提前轉為分泌期，“種植窗”提前開放和關閉，子宮內膜容受性降低，胚胎種植困難;黃體早期雌、孕激素異常升高，通過負反饋抑制黃體分泌;大劑量外源性hCG誘發(fā)排卵，通過負反饋抑制黃體分泌卵泡的抽吸操作會使卵巢顆粒細胞減少，孕酮生成減少,輔助生育技術導致的黃體功能不全,葛芬. 國外醫(yī)學計劃生育/生殖健康分冊. 2007 年26 卷第 5 期: 240-242,內容框架,黃體及黃體酮的作用,ART中黃體功能不全的原因,拮抗劑方案黃體支持,雪諾同的特點及臨床療效,4,1,2,3,拮抗劑方案與黃體功能不全,hCG扳機GnRH激動劑扳機,拮抗劑方案對黃體功能的影響：超促排卵對黃體功能的影響GnRH拮抗劑對黃體功能的影響GnRH激動劑扳機增加對黃體功能的影響,拮抗劑方案扳機選擇,黃體功能不全,GnRH激動劑扳機vs自然周期LH峰,14,由于GnRH激動劑扳機作用下的LH峰與自然周期LH峰相比，持續(xù)時間很短，進一步影響了黃體功能。,GnRH激動劑扳機 vs. HCG扳機,GnRH激動劑扳機對黃體功能的影響,黃體期縮短，自然周期14天hCG扳機 vs GnRH-a扳機后不支持黃體 黃體期分別為10.2天vs5.2天E2、P水平明顯下降,GnRH激動劑扳機OHSS發(fā)生率低,2011年薈萃分析：新鮮移植周期，GnRH-a扳機組375例，無OHSS發(fā)生；HCG組共370例，其中17例發(fā)生OHSS，P=0.19供卵者， GnRH-a扳機組共230例，無OHSS發(fā)生；HCG組共230例，其中19例發(fā)生OHSS，P=0.001激動劑扳機在預防早發(fā)型OHSS有明顯優(yōu)勢,17,G.Griesinger,et.al,Human Reproduction Update, Vol.12, No.2 pp. 159168, 2006,GnRH激動劑扳增加早期流產率,2006年薈萃分析3項RCT，275例患者獲卵率、MII比例、受精率及胚胎評分無統(tǒng)計學差異生化妊娠率相似，臨床妊娠率明顯低于 hCG扳機組（7.9% vs30.14% P=0.03），早期流產率增加 (67.6 % vs12.8% P=0.05),18,G.Griesinger,et.al,Human Reproduction Update, Vol.12, No.2 pp. 159168, 2006,流產率增加的原因：LH總量少與自然LH峰比，血LH水平減少75%，分別為 1.5 IU/l vs 6 IU/l黃體功能不足因為LH對內膜的直接作用，即使應用雌激素、孕激素支持黃體，妊娠率仍然低,19,G.Griesinger,et.al,Human Reproduction Update, Vol.12, No.2 pp. 159168, 2006,GnRH激動劑扳增加早期流產率,拮抗劑方案黃體支持,扳機方案：hCGGnRH激動劑,新鮮周期黃體支持方案常規(guī)黃體支持（同長方案）加強黃體支持，增加雌孕激素劑量,拮抗劑方案進行COS,強化黃體支持方案改善結局,2011年薈萃分析RCT6篇 （強化雌孕激素或補充LH）,P. Humaidan,et.al,Human Reproduction Update, Vol.17, No.4 pp. 510 524, 2011,激動劑扳機新鮮周期移植顯著降低OHSS激動劑扳機應用傳統(tǒng)黃體支持時，妊娠率明顯低于HCG組，P=0.04應用強化黃體支持方案后，兩組的分娩率無差異，P=0.16,內容框架,黃體及黃體酮的作用,ART中黃體功能不全的原因,拮抗劑方案黃體支持,雪諾同的特點及臨床療效,4,1,2,3,2009年全球調研問卷LPS給藥途徑,Reproductive BioMedicine Online (2012) 25, 139 145,35個國家中84個中心的全球網絡調研64%的周期使用陰道黃體支持,2012年全球調研問卷LPS給藥途徑,New！,Reproductive BioMedicine Online (2014) 28, 330 335,對比2009年數據，2012年單用陰道黃體支持的周期由64%上升到77%90%周期使用陰道黃體酮，陰道黃體支持是全球趨勢,82個國家408個中心的全球網絡調研,陰道黃體酮更好降低流產率,實驗設計：既往薈萃分析的再次分析（2006年黃體支持Cochrane薈萃分析）,雪諾同更好提高活產率,實驗設計：前瞻性研究 n=511IMP 50mg dailyCrinone 8% 90mg,對比IMP，陰道黃體酮有更高的妊娠率(70.9% vs. 64.2%) 更高活產率(51.7% vs. 45.4%)，且有統(tǒng)計學差異小于35歲患者，陰道組有更高活產率(65.7% vs. 51.1%)，且有顯著統(tǒng)計學差異,Fertility and Sterility Vol. 97, No. 2, Fe