膽堿受體阻斷藥cholinoceptor blocking drugs

贛南醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室 何蔚,膽堿受體阻斷藥,cholinoceptor blocking drugs,了解：,教學(xué)基本要求,掌握：,阿托品的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)；琥珀膽堿的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。,熟悉：,東茛菪堿、山茛菪堿的作用特點(diǎn)和臨床應(yīng)用；阿托品合成代用品的分類；筒箭毒堿的作用特點(diǎn)、機(jī)理和不良反應(yīng)。,溴丙胺太林、貝那替秦、哌侖西平的作用特點(diǎn)；神經(jīng)節(jié)阻斷藥的作用特點(diǎn)和用途。,膽堿受體阻斷藥是指能與膽堿受體結(jié)合而不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生擬膽堿作用，卻能妨礙乙酰膽堿或膽堿受體激動(dòng)藥與膽堿受體結(jié)合，從而產(chǎn)生抗膽堿作用的藥物。,按對(duì)受體的選擇性分為,膽堿受體阻斷藥,N （NM、NN）受體阻斷劑,M （M1、M2、M3等）受體阻滯劑,按用途分為：,平滑肌解痙藥：阿托品,溴丙胺太林等,神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美卡拉明,骨骼肌松弛藥：筒箭毒堿、琥珀膽堿,中樞抗膽堿藥：苯海索,膽堿受體阻斷藥(), M膽堿受體阻斷藥,第一節(jié),阿托品和阿托品類生物堿,本類藥物包括阿托品、東莨菪堿和山莨菪堿等，主要從茄科植物顛茄、曼陀羅、洋金華以及莨菪和唐古特莨菪中提取獲得。 天然存在于植物的是不穩(wěn)定的左旋莨菪堿，在提取過程中，得到比較穩(wěn)定的消旋莨菪堿，即阿托品。東莨菪堿是左旋品。左旋體較其右旋體作用強(qiáng)許多倍。,阿托品 (atropine),一. 作用機(jī)制：,與M膽堿受體結(jié)合后，能阻斷ACh或M膽堿受體激動(dòng)藥與受體結(jié)合，從而競(jìng)爭(zhēng)性拮抗ACh或膽堿受體激動(dòng)藥對(duì)M膽堿受體的激動(dòng)作用。,腺體：抑制腺體的分泌，其中對(duì)唾液腺與汗腺的作用最敏感，其次為呼吸道腺體與淚腺。眼:（擴(kuò)瞳、升高眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)麻痹）擴(kuò)瞳：阻斷瞳孔括約肌上的M受體。眼內(nèi)壓升高：前房角間隙變窄，阻礙房水回流所致。調(diào)節(jié)麻痹：阻斷睫狀肌上的M受體,使晶狀體變扁平，屈光度降低，使眼調(diào)節(jié)于視遠(yuǎn)物清楚，看近物模糊的作用。,二. 藥理作用:,平滑?。ㄋ沙趦?nèi)臟平滑?。?對(duì)過度活動(dòng)或痙攣的內(nèi)臟平滑肌作用較顯著，對(duì)胃腸道平滑肌、泌尿道平滑肌作用較好，對(duì)膽管、輸尿管和支氣管的解痙作用較弱。,心臟,心率：加快心率，但治療量（0.40.6mg）在部分病人可通過阻斷突觸前膜M1受體, 使Ach釋放增加，使心率輕度減慢；較大劑量通過阻斷竇房結(jié)M2受體，使心率加快。房室傳導(dǎo)：阿托品可拮抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的傳導(dǎo)阻滯和心律失常。,血管與血壓：,中樞神經(jīng)系統(tǒng)：,治療量對(duì)血管與血壓無(wú)顯著影響，大劑量可引起皮膚血管擴(kuò)張，出現(xiàn)臉部潮紅、溫?zé)岬劝Y狀，當(dāng)微循環(huán)的血管痙攣時(shí)，有明顯的解痙作用，可改善微循環(huán)。,較大劑量12mg可較度興奮延髓和大腦，25mg時(shí)興奮加強(qiáng)，出現(xiàn)焦慮不安、多言、譫安；中毒劑量（10mg以上）常致幻覺、定向障礙、運(yùn)動(dòng)失調(diào)和驚厥等，也可由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷及呼吸麻痹。,解除平滑肌痙攣：適用于各種內(nèi)臟絞痛（胃腸絞痛、膀胱刺激癥狀）制止腺體分泌：全身麻醉前給藥，嚴(yán)重的盜汗及流涎癥眼科：虹膜睫狀體炎 檢查眼底及驗(yàn)光配眼鏡緩慢型心律失常： 迷走神經(jīng)過度興奮所致的竇房阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯抗休克：感染中毒性休克 解救有機(jī)磷酸酯類中毒：,三 臨床應(yīng)用,四. 不良反應(yīng)及中毒,常見不良反應(yīng)為口干、瞳孔擴(kuò)大、視物模糊、心率加快及皮膚潮紅等，劑量增大還可致中樞中毒癥狀。,中毒的解救,洗胃、導(dǎo)瀉促進(jìn)毒物的排出以及物理降溫使用毒扁豆堿中樞興奮癥狀明顯用地西泮對(duì)抗其他：人工呼吸、物理降溫等,五. 禁忌癥：,青光眼和前列腺肥大,（對(duì)癥治療）,山莨菪堿 （anisodamine）,唐古特莨菪中提取的生物堿，也稱654，人工合成品為 654-2。,一、特點(diǎn):與阿托品相比，其特點(diǎn)如下：,抑制唾液分泌擴(kuò)瞳作用較弱，為阿托品的 1/201/10；不易進(jìn)入中樞，中樞興奮作用弱；解除平滑肌痙攣和抑制心血管作用； 對(duì)血管痙攣的解痙作用的選擇性相對(duì)較高。,二、臨床用途：,感染中毒性休克 內(nèi)臟平滑肌絞痛,三、 不良反應(yīng)和禁忌證：同阿托品,一. 藥理作用抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用強(qiáng)： 鎮(zhèn)靜、致欣快作用 中樞抗膽堿作用及抑制前庭神經(jīng)內(nèi)耳功能或大腦皮層功能: 抗暈動(dòng)病外周作用與阿托品相似，但作用強(qiáng)度不同 抑制腺體分泌作用阿托品 擴(kuò)瞳、調(diào)節(jié)麻痹、心血管作用阿托品,東莨菪堿 (scopolamine),二. 臨床應(yīng)用麻醉前給藥：與其抑制腺體分泌、鎮(zhèn)靜作用暈動(dòng)病：預(yù)防給藥效果好，也可和苯海拉明合用。與其抑制前庭神經(jīng)內(nèi)耳功能或大腦皮層功能有關(guān)。帕金森?。簻p少流涎、震顫、肌 肉強(qiáng)直。與其中樞抗膽堿作用有關(guān)。治療嘔吐：妊娠及放射性嘔吐。 禁忌證同阿托品,第二節(jié),顛茄生物堿的合成和半合成代用品,一、 合成擴(kuò)瞳藥,后馬托品（homatropine）托吡卡胺 (tropicamide)環(huán)噴托酯 (cyclopentolate)尤卡托品 (eucatropine),幾種擴(kuò)瞳藥滴眼作用的比較,二、合成解痙藥,1. 季胺類溴丙胺太林（普魯本辛）,藥理作用：,（1） 抑制胃腸平滑肌,（2） 抑制胃液分泌,臨床用途：,（1）胃、十二指腸潰瘍、胃腸痙攣、 泌尿道痙攣,（2）妊娠嘔吐及遺尿癥,臨床用途：,（1） 適用于兼有焦慮癥的潰瘍病人,（2）腸蠕動(dòng)亢進(jìn),（3）膀胱刺激癥,2. 叔胺類貝那替秦（胃復(fù)康）,口服易吸收，抑制胃腸平滑肌痙攣，抑制胃液分泌，有安定作用。,三、選擇性M受體亞型阻斷藥,哌侖西平（pirenzepine）,替侖西平(telenzepine),作用：選擇性阻斷M1受體抑制胃酸及胃蛋白分泌,結(jié)構(gòu)：屬三環(huán)類化合物，結(jié)構(gòu)與丙米嗪相似,臨床用途：,（1）消化性潰瘍（抑制胃酸及胃蛋白酶分泌）,（2）支氣管阻塞性疾?。ㄞ卓姑宰呱窠?jīng)功能）,優(yōu)點(diǎn)：,較少出現(xiàn)口干、視力模糊，脂溶性低，不易進(jìn)入中樞而無(wú)中樞興奮作用。,膽堿受體阻斷藥（）,N膽堿受體阻斷藥,1、藥理作用 選擇性與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的N膽堿受體結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷Ach與受體結(jié)合，使Ach不能引起神經(jīng)節(jié)細(xì)胞除極化，從而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中傳遞。對(duì)交感神經(jīng)節(jié)和副交感神經(jīng)節(jié)都有阻滯作用，對(duì)效應(yīng)器的具體效應(yīng)視兩類神經(jīng)對(duì)該器官的支配以何者占優(yōu)勢(shì)而定。2、臨床應(yīng)用(1)麻醉時(shí)控制血壓，以減少手術(shù)區(qū)出血。(2)主動(dòng)脈瘤手術(shù)，用以降壓和抑制交感反射。,一、NN受體阻斷藥（神經(jīng)節(jié)阻滯藥）,自主神經(jīng)節(jié)阻斷后交感和副交感神經(jīng)優(yōu)勢(shì)效應(yīng)比較,二、 NM受體阻斷藥（骨骼肌松弛藥）,簡(jiǎn)稱肌松藥，是一類作用于神經(jīng)肌肉接頭后膜的Nm 膽堿受體，從而產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯的藥物，亦稱神經(jīng)肌肉阻滯藥。分為除極化型肌松藥，如琥珀膽堿；非除極化型肌松藥，如筒箭毒堿。,（一）除極化型肌松藥,（1）相阻斷（持久的除極化狀態(tài)）（2）相阻斷（ N受體不能對(duì)Ach起反應(yīng)， 引起神經(jīng)肌肉接頭的非除極化狀態(tài)）,1、 作用機(jī)制：,相阻斷：,琥珀膽堿和Nm受體結(jié)合,離子通道開放，,Na+內(nèi)流引起終板膜去極化(類似Ach)，但去極化時(shí)間長(zhǎng)于Ach引起的去極化。因?yàn)殓昴憠A由假性膽堿酯酶水解,水解速度慢（需0.12分鐘,而水解Ach只需100s)。導(dǎo)致Na+通道持續(xù)開放和持續(xù)去極化。,此期降低琥珀膽堿濃度可恢復(fù)對(duì)Ach的敏感性，強(qiáng)的刺激可使肌肉收縮。,相阻斷：,終板膜持續(xù)去極化未及時(shí)復(fù)極；,去敏感阻滯，高頻強(qiáng)刺激也不引起肌肉收縮。,雖然N受體對(duì)Ach具有親和力，但Ach不能使離子通道打開，其表現(xiàn)類似非去極化藥物引起的作用。,最初可出現(xiàn)短時(shí)肌束顫動(dòng)；連續(xù)用藥可產(chǎn)生快速耐受性；抗膽堿酯酶藥不僅不能拮抗其肌松作用，反能加強(qiáng)之；治療劑量并無(wú)神經(jīng)節(jié)阻滯作用。,2、作用特點(diǎn)：,琥珀膽堿,肌松作用快，維持時(shí)間短。肌松作用從頸部肌肉開始，逐漸波及肩胛、腹部和四肢，肌松部位在頸部和四肢肌肉最明顯，面、舌、咽喉部肌肉 次之，呼吸肌作用不明顯。,(succinylcholine, 司可林 scoline),（1）藥理作用特點(diǎn)：,氣管內(nèi)插管、氣管鏡、食管鏡檢查。,（2）臨床應(yīng)用：,輔助麻醉,與可降低假性膽堿酯酶活性的藥物合用時(shí)易中毒；與具有肌肉松弛作用的藥物合用時(shí)易致呼吸麻痹，應(yīng)注意。,(4)藥物相互作用：,窒息：嚴(yán)重窒息者見于遺傳性膽堿酯酶活性低下者。肌束顫動(dòng)：可引起肌肉疼痛。血鉀升高：其他：眼壓增高、增加腺體分泌、促進(jìn)組胺釋放、惡性高熱等。,（3）不良反應(yīng)：,（二）非除極化型肌松藥,1、作用機(jī)制： 與ACh競(jìng)爭(zhēng)神經(jīng)肌肉接頭處的NM受體，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷ACh的除極化作用，使骨骼肌松弛，又稱競(jìng)爭(zhēng)型肌松藥。,同類阻斷藥之間有相加作用；吸入性全麻藥和氨基糖苷類抗生素能加強(qiáng)和延長(zhǎng)此類藥物的肌松作用；抗膽堿酯酶藥能拮抗其肌松作用，過量時(shí)可用適量新斯的明解救；具有程度不等的神經(jīng)節(jié)阻滯作用。,2、作用特點(diǎn)：,筒箭毒堿 （d-tubocurarine）,