驗證的實施與管理.ppt

2003 01 09 1 驗證的實施與管理 2003 01 09 2 FDA關(guān)于驗證的定義建立文件證明以提供高度保證一個特定的工藝制造的產(chǎn)品能持續(xù)地符合預定的規(guī)格標準和質(zhì)量發(fā)屬性 ISO關(guān)于驗證的定義通過對客觀證據(jù)的檢查和規(guī)范來確認為達到特定目的的特定要求得到了滿足 EU指南中驗證的定義任何用于制造和控制藥品的程序 工藝 設(shè)備 物料 活動或系統(tǒng)應當經(jīng)驗證以提供文件證據(jù)保證相關(guān)活動符合GMP的原則 2003 01 09 3 中國GMP驗證的定義驗證是指能證明任何程序 生產(chǎn)過程 設(shè)備 物料 活動或系統(tǒng)確實能達到預期結(jié)果的 有文件證明的一系列活動 通過驗證 可以使所有的過程包括生產(chǎn)環(huán)境 工藝 設(shè)施 設(shè)備及原材料都處于受控狀態(tài) 使生產(chǎn)出來的成品符合質(zhì)量標準的機率達到最大程度 2003 01 09 4 驗證的好處減少開發(fā)時間 提高生產(chǎn)能力減少不合格品和返工減少中間產(chǎn)品和最終成品檢測更少的投訴更快的工藝失敗調(diào)查更快的技術(shù)轉(zhuǎn)化設(shè)備維護更容易幫助員工熟悉工藝 2003 01 09 5 需要驗證的工藝類型關(guān)鍵系統(tǒng) 空調(diào) 水等 產(chǎn)品制造工藝物料改變產(chǎn)品設(shè)計變更清潔方法滅菌計算機軟件分析方法 2003 01 09 6 驗證的種類驗證種類有 前驗證 也叫預驗證 同步驗證回顧性驗證再驗證 2003 01 09 7 驗證步驟驗證主計劃驗證隊伍驗證計劃驗證實施 DQ IQ OQ PQ最終報告QA批準和文件存檔再驗證和驗證維護 2003 01 09 8 驗證主計劃定義對公司生產(chǎn) 設(shè)施 系統(tǒng)和質(zhì)量計劃提供方針指南和總的要求的專門文件 好處 保證一致和合理的方法 便于對項目進行審批 2003 01 09 9 驗證組織集中所有相關(guān)部門人員對驗證活動進行分析 QA對整個過程進行協(xié)調(diào) 在驗證計劃批準前進行驗證會議紀要 集中智慧 挑戰(zhàn)每一種假設(shè) 最差狀況 時間表 可能出錯的方面 2003 01 09 10 驗證計劃驗證計劃格式和標準化 一致的驗證計劃格式最好用標準化的文字表達方式 提高計劃準備的效率 使復核人員對完成的工作進行快速確認標準化不排除思考 要對技術(shù)細節(jié)充分考慮標準的文件格式可提高批準的速度 2003 01 09 11 驗證計劃目的清楚地說明為什么要進行驗證范圍明確規(guī)定要驗證的設(shè)備 工藝或系統(tǒng) 如項目說明 資產(chǎn)標簽或其它唯一的標識 2003 01 09 12 驗證實施驗證 一個好的記錄員 觀察員和專家的技能組合需要設(shè)備 系統(tǒng)和人員方面的足夠準備工作驗證成功的鑰匙 準備 組織和完全 2003 01 09 13 驗證實施注意點 附上可能有的打印輸出的原始數(shù)據(jù) 標注驗證計劃號碼 附頁號 頁碼和日期等 在測試完成后要盡可能快地復核和批準這些附件 隨時記錄 如有必要可加上標注 原始文件是正式的 粘貼標簽只用于標記頁碼 2003 01 09 14 驗證實施顯示計算過程如有必要 在同樣的條件下應能過程重復 記錄所有的偏差要保留所有的偏差并做原因分析 穿戴人員防護設(shè)備 2003 01 09 15 驗證實施驗證實施后確認驗證計劃中要求的所有資料都收集好 確認驗證方案中所有的項目都完成 沒有留下空白項 完成所有的偏差處理 保證所有的偏差都找到了解決辦法 確認所有的文件都有數(shù)字標識如驗證編碼 附錄號和頁號等 2003 01 09 16 驗證報告內(nèi)容 方案 結(jié)論 原始數(shù)據(jù) 其它參考文件 如規(guī)格 圖紙 表格等 最終復核和批準的簽名隨時獲取 避免丟失或損壞 2003 01 09 17 驗證報告20分鐘規(guī)則 驗證最終報告完成后 沒有參與驗證的人員在20分鐘內(nèi)閱讀完后就能理解 并能對其他人進行解釋 2003 01 09 18 驗證狀態(tài)維護工藝運行的監(jiān)測預防性維護變更控制校驗定期產(chǎn)品回顧再驗證定期驗證維護 2003 01 09 19 再驗證再驗證是對原始驗證結(jié)果的再確認全部或部分驗證的性能確認重現(xiàn)象初始驗證一樣進行并記錄在案經(jīng)改變的設(shè)備經(jīng)常是再驗證的特定的目標 2003 01 09 20 再驗證以下需要再驗證 工藝變更產(chǎn)品或客戶用法上的改變質(zhì)量監(jiān)制趨勢上的變化當時間可能影響 出現(xiàn)不良質(zhì)量趨勢時產(chǎn)品轉(zhuǎn)移生產(chǎn) 2003 01 09 21 HVAC及潔凈室的驗證 2003 01 09 22 空氣凈化系統(tǒng)的驗證高效空氣過濾器粒子挑戰(zhàn)性測試潔凈區(qū)塵埃粒子 微生物測試潔凈區(qū)其他項目的測試 2003 01 09 23 高效空氣過濾器粒子挑戰(zhàn)性測試適用范圍層流工作臺層流罩自凈器滅菌隧道 灌裝線等設(shè)備上的HEPA 2003 01 09 24 高效空氣過濾器粒子挑戰(zhàn)性測試部位過濾器的濾材與其框架內(nèi)部的連接處過濾器框架的密封墊和過濾器支撐框架之間支撐框架和墻壁或頂棚之間 2003 01 09 25 測試方法在被檢測高效過濾器上風側(cè)用氣溶膠作為塵源 在過濾器上 下風側(cè)用塵埃粒子計數(shù)器分別進行采樣采樣頭距離過濾器2 5cm 沿著過濾器內(nèi)邊框等來回掃描 巡檢速度在5cm s 特別注意框架角落處 以下 持續(xù)大約6分鐘左右 2003 01 09 26 注意事項同步測試因管內(nèi)有殘留粒子 第一組數(shù)據(jù)應刪除在每個新取樣點重新開始 2003 01 09 27 過濾器的修補及更換100級過濾器更換 補丁面積大于總面積的5 個別補丁面積超過總面積的1 一個補丁對產(chǎn)品或容積有影響平均風速小于0 35m s 離過濾器表面15cm處測試 2003 01 09 28 1萬級或10萬級過濾器更換補丁面積大于總面積的5 個別補丁面積超過總面積的3 一個補丁對產(chǎn)品或容積有影響 2003 01 09 29 潔凈區(qū)塵埃粒子和微生物測試潔凈區(qū)塵埃粒子的測試潔凈區(qū)微生物的測試 2003 01 09 30 目的確保藥品質(zhì)量有效防止藥源性疾病的發(fā)生必須嚴格控制空氣中的塵埃粒子和微生物數(shù)量 2003 01 09 31 潔凈度級別的劃分100級1萬級10萬級30萬級 2003 01 09 32 測試狀態(tài)靜態(tài)測試 潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)已處于正常運行狀態(tài) 設(shè)備已安裝 無生產(chǎn)人員的情況下測試 動態(tài)測試 潔凈區(qū)已處于正常生產(chǎn)狀態(tài)下進行的測試 2003 01 09 33 測試方法采樣口的位置 離地面0 8M采樣管必須保持清潔 無滲漏設(shè)定參數(shù) 1立方英尺 分鐘或1立方米 分鐘采樣次數(shù)3次 2003 01 09 34 測試條件溫度 18 26 濕度 45 65 壓差 不同級別的潔凈區(qū)之間的壓差大于5Pa 高潔凈區(qū)對相鄰低潔凈區(qū)呈相對正壓測試時間單向流 空氣凈化系統(tǒng)正常運行時間不少于10分鐘后進行測試非單向流 空氣凈化系統(tǒng)正常運行時間不少于30分鐘后進行測試 2003 01 09 35 最少采樣點數(shù) 2003 01 09 36 采樣注意事項確認壓差達到要求單向流 采樣口應正對氣流方向非單向流 采樣管應向上應避開回風口測試人員應在采樣口的下風側(cè) 2003 01 09 37 結(jié)果判定每個采樣點的平均粒子濃度必須低于或等于規(guī)定的級別界限全部采樣點平均粒子濃度的95 置信上限低于或等于規(guī)定的級別界限 即UCL 級別界限 2003 01 09 38 潔凈區(qū)微生物的測試浮游菌的測試沉降菌的測試 2003 01 09 39 浮游菌測試測試使用的儀器 設(shè)備和培養(yǎng)基浮游菌采集器培養(yǎng)條培養(yǎng)基恒溫培養(yǎng)箱 溫度計需定期檢定 2003 01 09 40 測試方法設(shè)定采樣體積 開啟采樣器進行采樣采樣結(jié)束后 將培養(yǎng)條置于恒溫培養(yǎng)箱中 至少培養(yǎng)48小時菌落計數(shù) 2003 01 09 41 最少采樣點數(shù)目 2003 01 09 42 采樣點設(shè)置對每個100級潔凈操作區(qū)域 如層流罩 層流工作臺 可在離藥物敞口處30cm設(shè)測點 每班一次對每個10000級潔凈工作區(qū)域 如藥物開口工作區(qū) 可在工作層面處設(shè)測點 每班一次 2003 01 09 43 采樣點位置工作區(qū)測點位置離地0 8 1 5M送風口測點位置離送風面30cm左右可在關(guān)鍵設(shè)備或關(guān)鍵工作活動范圍處增加測點 2003 01 09 44 沉降菌的測試所用的儀器和設(shè)備培養(yǎng)皿90mm 15mm硼硅酸玻璃培養(yǎng)皿培養(yǎng)基恒溫培養(yǎng)箱高壓滅菌鍋 2003 01 09 45 測試方法打開培養(yǎng)皿 使培養(yǎng)基表面暴露30分鐘 再將培養(yǎng)皿蓋蓋上后倒置在30 35 培養(yǎng)箱中培養(yǎng)至少48小時菌落計數(shù) 2003 01 09 46 最少采樣點數(shù) 同浮游菌采樣點位置 同浮游菌 2003 01 09 47 壓差測試使用壓差計測定 查明潔凈室和相鄰室之間是否保持必須的正壓或負壓 從而知道空氣的流向 這一測定應在風量測定后進行結(jié)果判定 空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差 5Pa潔凈室 區(qū) 與室外大氣的靜壓差 10Pa 2003 01 09 48 無菌灌裝工藝驗證 2003 01 09 49 無菌的概念只能是一個相對的概念絕對無菌在藥品生產(chǎn)中既不現(xiàn)實 也無法證實 2003 01 09 50 無菌灌裝產(chǎn)品的無菌相對標準WHO規(guī)定 允許染菌率為0 1 連續(xù)3批通過3000批培養(yǎng)基灌裝工藝驗證 2003 01 09 51 標準的可驗證性樣本數(shù)與無菌檢查方法的關(guān)系 2003 01 09 52 評價要獲得95 的可信度 無菌檢查的樣本數(shù)高達3000現(xiàn)行的各國藥典規(guī)定的樣本數(shù)可信度極低無菌灌裝產(chǎn)品工藝驗證中 培養(yǎng)基灌裝法 產(chǎn)生的必要性無菌檢查仍有其積極作用百萬分之一污染率作為無菌灌裝產(chǎn)品的未來目的 2003 01 09 53 無菌粉針劑生產(chǎn)驗證的主要內(nèi)容滅菌系統(tǒng)的驗證公用工程系統(tǒng)的驗證無菌環(huán)境保持系統(tǒng)的驗證清洗及除熱原過程的驗證產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程的驗證無菌分裝模擬試驗 培養(yǎng)基灌裝驗證 2003 01 09 54 滅菌系統(tǒng)的驗證干熱滅菌 除熱原系統(tǒng)儀器 儀表校正設(shè)備控制系統(tǒng)狀態(tài)確認空載熱分布試驗負載熱分布試驗熱穿透試驗高效過濾器的DOP測試滅菌器內(nèi)塵埃粒子監(jiān)測微生物致死 細菌內(nèi)毒素滅活驗證 2003 01 09 55 濕熱滅菌系統(tǒng)儀器 儀表校正真空度測試真空狀態(tài)下滅菌腔內(nèi)泄漏試驗真空度下降 1mmHg 10min熱分布試驗冷點和最低滅菌溫度確認熱穿透和生物指示劑試驗 2003 01 09 56 公用工程系統(tǒng)注射用水系統(tǒng)純蒸汽系統(tǒng)HVAC系統(tǒng)壓縮空氣系統(tǒng) 2003 01 09 57 無菌環(huán)境保持系統(tǒng)的驗證無菌灌裝區(qū)滅菌系統(tǒng)甲醛熏蒸法甲醛用量的計算 10g m3房間的密閉 加熱30分鐘 然后密閉8 10小時空調(diào)系統(tǒng)的切換和排空功能甲醛殘留量的測定 環(huán)保要求 1 2ppm對眼睛無刺激 1ppm 2003 01 09 58 無菌環(huán)境保持系統(tǒng)的驗證無菌物品傳遞系統(tǒng)傳遞系統(tǒng)及過程要確保無菌 無污染用蒸汽滅菌器傳遞物料傳遞窗 紫外線消毒滅菌 2003 01 09 59 清洗及除熱原驗證西林瓶清洗 洗瓶機 超聲波初洗加壓噴射汽水洗滌法洗瓶的挑戰(zhàn)性試驗 2003 01 09 60 膠塞的洗滌和滅菌 膠塞清洗機 清水漂洗抽真空純蒸汽滅菌冷卻 2003 01 09 61 產(chǎn)品生產(chǎn)過程的驗證環(huán)境監(jiān)測壓差監(jiān)測 以灌裝區(qū)為中心 向外遞減壓差應有壓差監(jiān)控記錄 24小時連續(xù)監(jiān)控一旦灌裝區(qū)對相鄰房間出現(xiàn)負壓 無菌環(huán)境即遭破壞 應重新消毒 滅菌 相關(guān)產(chǎn)品不得放行塵埃粒子 100級灌裝區(qū)及1萬級背景區(qū) 灌裝前 靜態(tài)測試灌裝后 動態(tài)測試 2003 01 09 62 微生物監(jiān)測沉降菌測試浮游菌測試表面細菌測試墻 地 門 桌 設(shè)備表面所有灌裝人員手 胸部 膝蓋 2003 01 09 63 人員行為更換無菌衣的培訓潔凈室內(nèi)行為的培訓控制最少人員的進入人是最大的污染源 2003 01 09 64 培養(yǎng)基灌裝驗證目的證明無菌粉針灌裝過程中采用的各種方法 條件以防止生物污染水平達到可接受的合格標準的能力 保證生產(chǎn)產(chǎn)品無菌性的可信限度達到可接受的合格標準 2003 01 09 65 可接受的合格標準WHO的GMP規(guī)定灌裝數(shù) 3000瓶污染率 0 1 連續(xù)3批中國GMP未明確規(guī)定 一般參照WHO規(guī)定國外制藥企業(yè)采取更嚴格的標準 1000瓶液體培養(yǎng)基及6000瓶液體培養(yǎng)基 無菌粉末 2003 01 09 66 培養(yǎng)基的配制 滅菌TSB SCDM培養(yǎng)基 胰酶酪胨大豆培養(yǎng)基 滅菌 121 20分鐘 F0 15培養(yǎng)基無菌性試驗置于30 條件下10天 觀察是否混濁分裝一定數(shù)量的培養(yǎng)基于無菌試管中 于30 條件下培養(yǎng)7 14天 應無微生物生產(chǎn) 2003 01 09 67 培養(yǎng)基微生物生產(chǎn)性能試驗無菌培養(yǎng)基分裝于6只試管 接種枯草桿菌 100CFU無菌培養(yǎng)基分裝于6只試管 接種白色念珠菌 100CFU分別在30 35 20 25 培養(yǎng)箱中培養(yǎng)7天至少50 以上接種的試管中培養(yǎng)基出現(xiàn)明顯的接種微生物生產(chǎn) 2003 01 09 68 模擬灌裝用粉末及滅菌粉末應具有以下特性 可在干粉狀態(tài)下滅菌流動性好 易于分裝可溶于液體培養(yǎng)基在試驗溫度下無抑菌性種類 乳糖甘露醇PEG6000滅菌 一般用鈷 60輻射滅菌 1 5 2 5Mrad輻射劑量應由輻射單位出具證明文件 證明其輻射強度及時間 2003 01 09 69 模擬分裝用粉末無菌試驗按藥典或更嚴格的方法檢驗其無菌性培養(yǎng)14天后所有檢品均應無菌抑菌性試驗用無菌注射用水將粉末制備成混懸液用SCDM培養(yǎng)基稀釋至濃度1 0 2 5 5 0 10 w v 樣品液各濃度樣品分裝于4個試管中2支接種 1000CFU枯草桿菌 2支接種 100CFU白色念珠菌用空白培養(yǎng)基接種枯草桿菌和白色念珠菌作對照在30 培養(yǎng)7天 應每天觀察生長情況 全部樣品 對照品均應無明顯微生物生長 2003 01 09 70 溶解性試驗粉末應在適當?shù)臐舛认?2 5 在輕微攪拌下能溶解于溫度與培養(yǎng)溫度相當?shù)腟DCM培養(yǎng)基中若不能應調(diào)整至能溶解 200