2013.1陳雷—工藝用水系統(tǒng).ppt

工藝用水系統(tǒng)陳雷2013年1月 工藝用水系統(tǒng) 一 制藥工藝用水的概念二 工藝用水的使用三 純化水和注射用水標準四 原水中需除去的物質(zhì)五 制藥用水的制備六 儲存和分配系統(tǒng) 工藝用水系統(tǒng) 七 制水系統(tǒng)微生物的控制八 制水系統(tǒng)驗證九 需要強調(diào)的問題十 制水系統(tǒng)的檢查要點 制藥工藝用水的概念 一 制藥用水1 飲用水 天然水經(jīng)凈化處理所得的水 符合GB5749 2006 2007年7月1日實施 菌落數(shù) 100CFU ml 小型集中供水或分散式供水 500個 2 純化水 飲用水經(jīng)蒸餾法 離子交換法 反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水 不含任何添加劑 符合藥典指標要求 菌落數(shù) 100CFU ml 制藥工藝用水的概念 3 注射用水 純化水經(jīng)蒸餾所得的水 符合細菌內(nèi)毒素試驗要求 必須在防止細菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的條件下生產(chǎn)貯藏 符合藥典的要求 菌落數(shù) 10CFU 100ml4 滅菌注射用水 注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得 不含任何添加劑 制劑品種 工藝用水的使用 二 工藝用水的使用要根據(jù)藥品質(zhì)量的工藝要求選擇制藥用水的品質(zhì)要求 同時要滿足本國的有關藥品法律法規(guī)的要求和目標市場地區(qū)相關法律法規(guī)的要求 需要特別注意的是中國藥典對無菌制劑均要求采用注射用水 如滴眼劑等 工藝用水的使用 1 2010版GMP第九十六條制藥用水應適合其用途 并符合 中華人民共和國藥典 的質(zhì)量標準及相關要求 制藥用水至少應采用飲用水 2 2010版GMP第一百條應對制藥用水及原水的水質(zhì)進行定期監(jiān)測 并有相應的記錄 工藝用水的使用 3 附錄1第五十條無菌原料藥的精制 無菌藥品的配制 直接接觸藥品的包裝材料和器具等最終清洗 A B級區(qū)內(nèi)消毒劑和清潔劑的配制用水應符合注射用水的質(zhì)量標準 工藝用水的使用 4 附錄2 原料藥第十一條非無菌原料藥精制工藝用水應至少符合純化水的質(zhì)量標準 5 附錄5 中藥制劑第三十三條中藥材洗滌 浸潤 提取用工藝用水的質(zhì)量標準不得低于飲用水標準 無菌制劑的提取用工藝用水應采用純化水 工藝用水的使用 飲用水 藥品包裝材料粗洗用水 中藥材和中藥飲片的清洗 浸潤 提取等用水 可作為藥材凈制時的漂洗 制藥用具的粗洗用水 除另有規(guī)定外 也可作為藥材的提取溶劑 工藝用水的使用 純化水 非無菌藥品的配料 直接接觸藥品的設備 器具和包裝材料最后一次洗滌用水 非無菌原料藥精制工藝用水 制備注射用水的水源 直接接觸非最終滅菌棉織品的包裝材料粗洗用水等 配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水 中藥注射劑 滴眼劑等滅菌制劑所用飲片的提取溶劑 口服 外用制劑配制用溶劑或稀釋劑 非滅菌制劑用器具的精洗用水 非滅菌制劑所用飲片的提取溶劑 不得用于注射劑的配制與稀釋 工藝用水的使用 注射用水 直接接觸無菌藥品的包裝材料的最后一次精洗用水 無菌原料藥精制工藝用水 直接接觸無菌原料藥的包裝材料的最后洗滌用水 無菌制劑的配料用水等 配制注射劑 滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的精洗 純化水和注射用水標準 三 純化水和注射用水標準 四 原水中需除去的物質(zhì) 電解質(zhì) 顆粒 有機物 微生物 四 原水中需除去的物質(zhì) 1 電解質(zhì)各類可溶性無機物 有機物 離子狀態(tài)在水中 因具有導電性 可通過測量水的電導率反映這類電解質(zhì)在水中的含量 理想的純化水 不含雜質(zhì) 在25 下的電導率為18 2兆歐 厘米 0 055 S cm 水的電導率隨溫度變化 溫度越高 電導率越小 四 原水中需除去的物質(zhì) 2 溶解氣體水中的溶解氣體包括CO2 CO H2S Cl2 O2 CH4 N2等 3 有機物有機酸 有機金屬化合物等在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在 分子量大 通常用總有機炭 TOC 和化學耗氧量 COD 反映這類物質(zhì)在水中相對含量 四 原水中需除去的物質(zhì) 4 懸浮顆粒泥沙 塵埃 微生物 膠化顆粒 有機物等 5 微生物包括細菌 浮游生物 藻類 病毒 熱原等 五 制藥用水的制備 五 制藥用水的制備 純化水原水必須符合國家的飲用水標準 如果使用自備井或其它原水 定期法定檢驗 物理方法 澄清 沙濾 活性碳化學方法 加藥殺菌 混凝 絡合 離子交換等電化學方法 電凝聚 原水 飲用水 預處理 預處理 目的 1 去除原水中的懸浮物 膠體 微生物2 去除原水中過高的濁度和硬度 預處理設備 原水中懸浮物含量膠高的需設砂濾 多介質(zhì) 原水中硬度較高時 需增加軟化工序 原水中有機物含量較高 需增加凝聚 活性炭 若選用活性炭過濾器 要求設對有機物反沖 消毒裝置 原水中氯離子較高 為防止對后工序如離子交換 反滲透的影響 需加氧化 還原 NaHSO3 原水中CO2含量高時 需采用加氯或臭氧 或紫外線滅菌 原水 飲用水 純化 脫鹽 純化 典型的處理方法為陰陽離子交換 反滲透 電滲析 EDI等 PW的制備可在這一步結(jié)束 預處理 純化設備 純化設備 去離子裝置應在線再生 酸 堿的裝卸 貯存 輸送所需罐 泵 管材 閥 計量儀表需防腐 若采用反滲透裝置 其進口處需安裝3 5 m過濾器 陰 陽離子混床及反滲透裝置 EDI裝置 應設置定期的反洗裝置 通過混床的水直接進入純化水罐前 應設3 5 m濾器 以防止細小樹脂殘片進入 過濾器 紫外線滅菌的光的強度隨時間衰減 應有光強度檢測或時間記錄儀 以便定期清洗或更換紫外線燈管 常用制純化水的幾種方案 預處理 RO RO 國內(nèi) 目前 常用 預處理 RO EDI 常用 預處理 陰陽離子交換 10年前常用 預處理 蒸餾預處理 RO EDI RO 同時要求去內(nèi)毒素的方案之一 五 制藥用水的制備 五 制藥用水的制備 多效蒸餾 或熱壓式 安裝有連續(xù)不凝性氣體排放裝置出水安裝取樣口主體材料316L冷凝器必須傾斜設計 便于排凈冷凝液裝有測量 記錄和自動控制電導率的儀器 當電導率超過設定值時可自動轉(zhuǎn)向排水 冷凝器裝有0 2um的呼吸器和疏水型濾芯 五 制藥用水的制備 安裝出水電導率儀安裝出水在線TOC分析儀安裝出水溫度表紙式記錄儀記錄出水電導率 TOC 溫度 典型純化水系統(tǒng)綜合配置圖 系統(tǒng)中不使用除菌級過濾器 使用在工藝用水點 呼吸過濾器 呼吸過濾器 呼吸過濾器 總有機碳 原水 反滲透水 去離子 UV PW儲罐 UV 往使用點方向 回水 TOC 2 m 氯化罐 砂濾 中間儲罐 中間儲罐 反滲透 絮凝劑 水箱 巴氏消毒器 R1 R2 R3 活性炭 活性炭 巴氏消毒器 典型的注射用水系統(tǒng)圖實例 六 儲存和分配系統(tǒng) 運行方式 儲罐運行方式 六 儲存和分配系統(tǒng) 運行方式 連續(xù)運行方式 六 儲存和分配系統(tǒng) 管道連接方式 串聯(lián) 六 儲存和分配系統(tǒng) 管道連接方式 并聯(lián) 七 制水系統(tǒng)微生物的控制 一 預處理和純化系統(tǒng)控制微生物的方法有定期消毒 紫外光照射 氯 1 定期消毒 熱消毒 化學試劑消毒等 熱消毒 80 以上 循環(huán)1 2小時 化學試劑消毒 過氧化氫 碘 氨基化合物以及有機或無機的高氧化性化合物 消毒時間是0 5 4小時 具體的藥劑濃度 消毒時間需要根據(jù)特定元件或設備的特性確定 七 制水系統(tǒng)微生物的控制 2 紫外光照射 紫外燈處理是很普及的控制微生物和消毒的形式 水以控制的流速暴露在紫外燈下 紫外燈可以滅活微生物的DNA 阻止復制并因此使細菌減少 七 制水系統(tǒng)微生物的控制 3 氯 在市政水配送前或期間 經(jīng)常使用氯消毒水 分子氯對水純化系統(tǒng)中的元件有不利影響 它會導致超濾和RO中使用的膜變質(zhì) 尤其是聚酰胺膜 盡管在飲用水中的氯濃度適當?shù)那闆r下 它還是可以導致去離子樹脂的降解 脆化和失去產(chǎn)能 氧化率隨樹脂類型不同 樹脂降解等 七 制水系統(tǒng)微生物的控制 去除氯的主要方法 活性炭吸附 需要定期消毒碳床 消毒頻率 每月或每周一次 熱法消毒 要么是蒸汽 要么是85度以上的熱水 用蒸汽時可用工業(yè)蒸汽 但通常是不用的 七 制水系統(tǒng)微生物的控制 二 儲存分配系統(tǒng)控制微生物的方法 一是周期消毒滅菌 二是連續(xù)微生物控制1 周期消毒滅菌 化學法 臭氧 巴氏消毒 純蒸汽 化學法 5 過氧化氫 1 過氧乙酸 臭氧 可以周期性 也可以連續(xù)地使用臭氧消毒 臭氧的濃度要達到1ppm 七 制水系統(tǒng)微生物的控制 巴氏消毒 工藝用水系統(tǒng)的周期性加熱消毒被認為是非常可靠和有效的 最直接的消毒方法是加熱分配系統(tǒng)中的循環(huán)工藝水至80 3 并在驗證的時間內(nèi)保持此溫度 純蒸汽 121 30min 可用于純化水和注射用水系統(tǒng) 七 制水系統(tǒng)微生物的控制 2 連續(xù)微生物控制 熱 系統(tǒng) 冷 系統(tǒng) 臭氧 過濾 循環(huán) 熱 系統(tǒng) 2010版GMP第九十九條 純化水 注射用水的制備 貯存和分配應當能夠防止微生物的滋生 純化水可采用循環(huán) 注射用水可采用70 以上保溫循環(huán) 冷 系統(tǒng) 通常情況下 冷 系統(tǒng)是在4 到10 2010版藥典附錄規(guī)定是低于4 七 制水系統(tǒng)微生物的控制 臭氧 前面已提到 主要用于純化水系統(tǒng) 過濾 不提倡使用儲罐后面的過濾 過濾器的前面的一側(cè)細菌會繁殖 雖然過濾器的孔徑在理論上比細菌的大小要小 但最終在過濾器后面一側(cè)還會發(fā)現(xiàn)細菌 循環(huán) 流水不腐 戶樞不螻 循環(huán)的主要目的是減少微生物的生長或微生物附著在系統(tǒng)表面的機會 八 制水系統(tǒng)驗證 制水系統(tǒng)驗證過程系統(tǒng)的設計確認 DQ 系統(tǒng)的安裝確認 IQ 系統(tǒng)的運行確認 OQ 系統(tǒng)的生產(chǎn)確認 PQ 八 制水系統(tǒng)驗證 IQ 總體要求 IQ參與人員經(jīng)培訓文件檢查圖紙 材質(zhì)證明檢查安裝圖檢查 符合竣工情況系統(tǒng)清單須完整設備 儀表 設施符合預定標準儀表經(jīng)校正 八 制水系統(tǒng)驗證 IQ 11項內(nèi)容1 文件確認 從頭到尾的文件 2 管線圖和連接圖的確認3 管道布局確認 管道路線和斜度 4 設備組分確認5 應用儀器確認6 控制系統(tǒng)硬件確認 八 制水系統(tǒng)驗證 IQ 7 控制系統(tǒng)軟件確認8 與產(chǎn)品接觸的材質(zhì)確認9 清潔管道確認 焊接和鈍化等 10 安全確認11 配套設施確認 八 制水系統(tǒng)驗證 IQ OQ確認的條件IQ已經(jīng)圓滿完成且IQ報告已經(jīng)批準儀器儀表經(jīng)校準人員經(jīng)過培訓設備日志 SOP到位 八 制水系統(tǒng)驗證 OQ 系統(tǒng)按技術標準運行 并滿足操作參數(shù)的要求 應確認的項目 1 設備參數(shù)測試2 輸入輸出測試3 報警和互鎖裝置的測試4 功能性 計算機操作系統(tǒng) 測試5 設備流速確認6 環(huán)路流速測試 所有使用點同時使用 八 制水系統(tǒng)驗證 OQ 八 制水系統(tǒng)驗證 OQ PQ確認開始的條件 OQ已經(jīng)圓滿完成且OQ報告已經(jīng)批準 正式開始PQ之前 先對水質(zhì)進行測試 以便發(fā)現(xiàn)問題及時解決 主要測試化學指標和微生物指標 測試點為總出水口 可視為OQ的最后工作 如果三階段PQ 視為PQ 1 八 制水系統(tǒng)驗證 PQ 通常我們所說驗證是指性能確認 分為初期驗證和后期驗證兩部分 證明 系統(tǒng)能持續(xù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的水 并確保其消毒方式的有效性 八 制水系統(tǒng)驗證 PQ 八 制水系統(tǒng)驗證 PQ 第二階段 3 4個周期 1 取樣點和取樣頻率 儲罐 總送 總回 每天取樣 記錄水溫 各使用點 純化水每個周期取樣一次 注射用水每天取樣 記錄水溫 按藥典標準檢驗合格 八 制水系統(tǒng)驗證 PQ 2 重新取樣 在不合格點再取樣一次 重新化驗不合格項目 復檢必須合格 八 制水系統(tǒng)驗證 PQ 第三階段 八 制水系統(tǒng)驗證 PQ 八 制水系統(tǒng)驗證 PQ 純化水 總送 總回 儲罐每周全檢一次 使用點每月輪檢一次 總回每天檢測微生物限度 注射用水 總送 總回 儲罐每周全檢一次 儲罐每天檢測內(nèi)毒素 使用點每月輪檢一次 主要使用點投料前檢測內(nèi)毒素 八 制水系統(tǒng)驗證 PQ 重新取樣同第二階段制水系統(tǒng)正常運行后循環(huán)水泵一般不得停止運行 若停運 正式生產(chǎn)前提前進行3個周期監(jiān)控 且合格 關鍵設備變更 使用點變化重新驗證 注射用水管道至少每周純蒸汽滅菌一次 純化水管道選擇適宜的消毒方式和周期 八 制水系統(tǒng)驗證 PQ 一年的測試完全完成后即可認為PQ結(jié)束第三階段系統(tǒng)系統(tǒng)確認后 應建立類似第三階段頻率的系統(tǒng)監(jiān)控 監(jiān)控包括在線和非在線結(jié)合的來自系統(tǒng)及使用點的樣品 根據(jù)監(jiān)控數(shù)據(jù)制定警戒線 行動限 定期進行趨勢分析 八 制水系統(tǒng)驗證 消毒滅菌 消毒滅菌驗證目前沒有可參考的資料原則上也要進行三次消毒滅菌程序的運行 所以最好第二階段驗證進行四周監(jiān)測 第一 二 三周結(jié)束后分別進行消毒滅菌驗證 八 制水系統(tǒng)驗證 消毒滅菌 純化水系統(tǒng)輸出管道及貯罐清潔驗證方案 doc存在的問題注射用水系統(tǒng)清洗滅菌驗證方案 doc存在的問題 八 制水系統(tǒng)驗證 驗證狀態(tài)的維護 旨在保證 水系統(tǒng)在整個生命周期處于受控狀態(tài) 能安全有效的進行監(jiān)控和維護制水系統(tǒng)應按照書面的 受控的維護規(guī)程進行維護 SOP1 使用的消毒2 階段性取樣3 階段性校驗 八 制水系統(tǒng)驗證 驗證狀態(tài)的維護 4 預防性維護5 變更控制和再驗證6 異常情況處理和糾偏措施 人員培訓1 生產(chǎn)現(xiàn)場人員2 質(zhì)量管理人員3 維護保養(yǎng)人員 八 制水系統(tǒng)驗證 驗證狀態(tài)的維護 分析方法1 理化2 生物學指標 記錄1 分析結(jié)果2 設備維護和儀器校驗 八 制水系統(tǒng)驗證 驗證狀態(tài)的維護 3 運行參數(shù)和消毒操作4 過濾器完整性測試 系統(tǒng)回顧1 應進行年度回顧 人員包括工程 質(zhì)量 操作 維護等人員2 至少應包括以下幾方面 性能 可信度 質(zhì)量趨勢 不合格案例 調(diào)查和不合格結(jié)果 九 需要強調(diào)的問題 一 材質(zhì)1 300系列不銹鋼 304L 316L 是普遍認可的儲存藥典水儲罐的首選材質(zhì) 2 需要注意的是 如果材質(zhì)需要定期鈍化 儲存和分配系統(tǒng) 材質(zhì)應該一致 3 一般認為 RO之前是非藥典水 不一定非得要求不銹鋼 可以是PP PVC 并且軟化器附近鹽溶液會加快不銹鋼的腐蝕 4 304良好的綜合性能 耐腐蝕 成型性 L表示碳含量較低 焊縫附近碳化物少 晶間腐蝕幾率降低 316在304 Fe Ni Cr 基礎上成分增加鋁 抗腐蝕性能優(yōu)于304 九 需要強調(diào)的問題 二 不銹鋼管道的內(nèi)壁鈍化 鈍化作用是通過強氧化性的化學試劑如硝酸 減少鋼表面的酸可溶性物質(zhì) 使得表面的高反應性的鉻處于復合氧化物形式 硝酸是一種強氧化酸 它是鈍化作用最常用的酸 它除了能產(chǎn)生游離鐵表面 還能提供鈍化作用所需的氧化環(huán)境 鉻鎳不銹鋼系統(tǒng)建立后 焊接處理會破壞存在的鈍化膜 降低材料抗腐蝕的性能 鈍化就會修復那些被破壞的抗腐蝕材料表面的完整性 九 需要強調(diào)的問題 鈍化程序酸洗鈍化液采用15 的化學純的硝酸 84 的純化水 1 的氫氟酸 在50 60 溫度下循環(huán)15分鐘 在不銹鋼的表面形成一個 氧化鉻 工藝保護層 再用無鹽水再沖洗30分鐘 檢查系統(tǒng)進出口PH相等為合格 九 需要強調(diào)的問題 清潔和鈍化檢測1 硫酸銅滴定試驗 在工件上刷上酸化的硫酸銅溶液 檢查到明顯的銅色沉積和 或 銅色斑點則表明有游離鐵產(chǎn)生 2 高鐵氰化鉀滴定試驗 藍點試驗 鐵氰化鉀溶液刷在工件上 檢查到出現(xiàn)深藍色則表明有游離鐵存在 九 需要強調(diào)的問題 三 粗糙度 電解拋光1 粗糙度越小越好 但成本會大幅提高 需要綜合考慮 粗糙度基本合理范圍0 4 1微米 2 電解拋光是用電極溶解的原理 是表面光潔度增加3 電解拋光的優(yōu)點 減少金屬表面積 獲得清潔截面 清除機械力造成的褶皺折疊層 九 需要強調(diào)的問題 四 死角1993年美國高純水檢查指南 6D2001年ISPE internationalsocietyforpharmaceuticalengineering 水和蒸汽基準指南 3D2009年ASMEBPE美國機械工程師協(xié)會標準 2DWHOTRS929 1 5D都是建議不是絕對要求 有必要考慮成本付出的必要性 目前 0D 閥門已有批量生產(chǎn) 只是成本更高 九 需要強調(diào)的問題 五 儲罐液位計電容液位計 壓差液位計都有探頭與水接觸從不接觸的角度 超聲波液位計可能比較好 九 需要強調(diào)的問題 六 呼吸器和完整性測試ISPE制藥用水和蒸汽指南 注射用水和純化水儲罐的呼吸器需要做完整性測試 但無須象除菌過濾器一樣做驗證 在一些非無菌藥品生產(chǎn)企業(yè) 可能沒有完整性測試設備 以濾芯制造商完整性證明是可以接受的 九 需要強調(diào)的問題 七 在線過濾器的使用現(xiàn)在已經(jīng)有共識 避免在循環(huán)系統(tǒng)安裝過濾器 過濾器本身和其上游會成為微生物的聚集地更換濾芯會打破系統(tǒng)完整性 九 需要強調(diào)的問題 八 在線備用循環(huán)泵衛(wèi)生泵結(jié)構(gòu)合理 材料合理 易于清洗 維護 并與選定的消毒方法相適應例如 外密封 最低點排放 開式葉片 316L材料應該變頻控制 以實現(xiàn)回水流速的要求最好不安裝在線備用泵 如果在線備用建議備用泵低速運行 有一定流速流過備用泵 并兩泵定時切換 九 需要強調(diào)的問題 九 循環(huán)溫度藥典 注射用水的儲存方式和靜態(tài)儲存期限應經(jīng)過驗證確保水質(zhì)符合要求 例如可以在80 以上保溫或70 以上保溫循環(huán)或4 以下存放 新版GMP 純化水注射用水的制備儲存分配應能防止微生物的滋生 純化水可采用循環(huán) 注射水可采用70 以上保溫循環(huán) 九 需要強調(diào)的問題 十 電導率藥典 注射用水1 3 s cm 25 純化水5 1 s cm 25 藥典附錄 可使用在線或離線電導率儀測定電導率 要求電導率較低時 離線數(shù)值與在線數(shù)值有較大差異 建議注射用水采用在線監(jiān)測 九 需要強調(diào)的問題 十一 TOC按現(xiàn)行規(guī)定 純化水可以不測 注射水可以離線監(jiān)測 0 5mg L 對于注射用水 在線監(jiān)測可以方便的對水質(zhì)進行實時測定并對水系統(tǒng)實時控制 離線監(jiān)測會受到采樣過程 采樣容器 環(huán)境因素的影響 具備條件建議采用在線監(jiān)測方法 九 需要強調(diào)的問題 十二 閥門閥門越少越好