低分子肝素在腎臟疾病中的應用.ppt

低分子肝素在腎臟疾病中的應用 肝素發(fā)展歷史 1916Mclean發(fā)現(xiàn)一種抗凝物質 磷脂體1918Howell正式命名肝素1930CharlesBest從牛肺臟中大量提取肝素1935JeanChoay將肝素應用于臨床1940肝素治療實驗性腎小球腎炎有效1942Kolff用其進行急診血透1965Halpern等證實肝素能明顯減輕抗基底膜腎炎模型的腎臟病變1972Wardle等報道肝素能阻止急進性腎小球腎炎患者腎功能的惡化1978低分子肝素 Fraxiparine 問世1986低分子肝素 Fraxiparine 應用于血透1993低分子肝素 Fraxiparine 應用于深靜脈血栓 DVT 1994低分子肝素用于治療增殖性腎炎 普通肝素的基本藥理作用 抗凝 抗栓 促纖溶作用抗炎作用調節(jié)細胞增殖作用擴張血管與降壓作用對脂質代謝的影響調節(jié)細胞外基質的代謝 抗凝 抗栓 促纖溶作用 催化AT III滅活IIa Xa IXa XIa XIIa 中和內皮細胞的電荷 催化肝素輔助因子II滅活凝血酶 抑制脂多糖 INF r誘導的MTF PAI 2表達 直接抑制血小板粘附 促進TFPI釋放 對腎臟的有益作用 肝素 血栓 細胞增殖活化 細胞外基質降解 抗栓 抑制 增強 抗炎作用 抑制炎癥趨化 干擾粘附分子 L selecin P selectin 抑制趨化因子 MCP 1 抑制合成炎癥因子 TNF IL 4 IL 6 抑制分泌組織蛋白酶 cathepsinG NAG 彈性蛋白酶 抑制補體活化阻止CIC與腎小球基底膜結合 調節(jié)細胞增殖作用 小劑量肝素 抑制系膜細胞和血管平滑肌細胞增殖促進內皮細胞和成纖維細胞增殖 大劑量肝素 抑制內皮細胞增殖 擴張血管與降壓作用 直接活化bFGF受體促進bFGF與其受體作用促進內皮細胞釋放NO促進cAMP的形成促進ATP敏感鉀通道活化 血管平滑肌松弛 調節(jié)細胞外基質的代謝 細胞外基質減少 合成減少 降解增加 逆轉IV型膠原mRNA高表達 阻斷IV型膠原形成膠原纖維 促進內皮細胞表達t PA 促進MMP 9表達 普通肝素的缺點 易引起出血并發(fā)癥相對生物半衰期短可引起骨質疏松 抑制骨基質形成 促進骨質吸收 影響脂質代謝干擾血小板功能 低分子肝素 1長固定高無需低小 抗Xa IIa活性比值血漿半衰期清除速率生物利用度aPTT監(jiān)測對PF4的敏感性對血小板抑制作用 普通肝素 1短不固定低需要高大 肝素與低分子肝素的不同 內源系統(tǒng) 外源系統(tǒng) XIIa XIa IXa IIa Xa II 纖維蛋白原 凝血酶 纖維蛋白 VIIIa XII XI IX VIII VIIIa VIIaTF TENASE 凝血酶原酶 接觸因子 V Va Ca2 PL X 低分子肝素的作用機制 注 以下以克賽為例 作用機理 肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性隨著分子量的變化而改變 Anti Xaactivity Anti IIaactivity 5 000 10 000 15 000 20 000 200 100 0 MW Acivity U mg 低分子肝素的優(yōu)點 不易引起出血并發(fā)癥相對生物半衰期長不易導致骨質疏松具有良性降脂作用細胞保護作用對血小板影響小 與普通肝素相比較 生產制造過程肝素的來源鹽的性質平均分子量 分子量分布分子鏈末端的結構抗Xa IIa活性比值藥代動力學 藥效學特性臨床循證 低分子肝素間的不同 克賽和速碧林有什么不同 解聚方法不同法安明是采用硝酸解聚法制備而得的低分子肝素鈉鹽速碧林是采用硝酸解聚法制備而得的低分子肝素鈣鹽 亞硝酸化合物是進行從普通肝素解聚為低分子肝素的生產過程中所使用的一種物質 亞硝酸化合物是一種致癌物質 因此其在低分子肝素中的含量應嚴格控制 克賽是將來自豬腸黏膜的肝素苯甲基酯進行堿性降解而制得的低分子肝素鈉鹽 克賽和速碧林有什么不同 制備工藝不同克賽通過堿性解聚法制得 其分子片段的未降解端有雙鍵結構 完整的保留有兩個活性位點 可以有效的和ATIII結合速碧林通過硝酸解聚后 通過亞硝酸脫氫基的作用 會破壞一個活性位點 最終只有一個活性位點和ATIII結合 J Fareed J M Walenga D Hoppensteadtetal BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins AnnN Y Acad Sci 1989 556 333 353 Nadroparin速碧林 Enoxaparin克賽 Dalteparin法安明 Parnaparin栓復欣 ardeparin tinzaparin CY222 certoparin Heparin PM 普通肝素 低分子肝素的分子量分布 各種低分子肝素性質比較 低分子肝素商品名抗Xa 抗Iia平均分子量EnoxaparinLovenox4 14170ClexaneDalteparinFragmin3 5 15000NadroparinFraxiparine3 2 14500LogiparnTinzaparin1 9 14500ArdeparinNormiflo2 0 16000 低分子肝素的臨床應用 低分子肝素臨床應用優(yōu)勢 生物利用度高半衰期長出血危險小劑量個體化可皮下注射 低分子肝素治療腎臟疾病的機理抗炎作用 內皮細胞促進過氧化物歧化酶釋放保護內皮細胞不受氧自由基損傷血小板抑制中性粒細胞活化血小板增強NO的作用抑制內皮素的作用補體抑制二種途徑的補體活化酶抑制酶的表達 包括肝素酶金屬蛋白酶組織蛋白酶中性粒細胞酶彈力酶等 低分子肝素治療腎臟疾病的機理抗炎作用 中性粒細胞抑制PMNs趨化抑制PMNs活化阻止細胞內酶的釋放淋巴細胞抑制其介導的自身免疫反應凝血作用抑制其導致的炎癥反應 低分子肝素治療腎臟疾病的機理抗增殖作用 抑制G1期細胞增殖抑制鈣離子轉運抑制蛋白激酶C抑制原癌基因表達 抑制醛固酮合成促進心鈉素釋放刺激腎內多巴胺的合成 低分子肝素治療腎臟疾病的機理利尿作用 LMWH可減輕腎小球系膜增殖硬化 在Thy1 1腎炎模型中LMWH可明顯減少腎小球細胞數(shù) 抑制系膜細胞增殖和表達 平滑肌動蛋白等 導致系膜溶解增加 細胞外基質IV型膠原纖連蛋白積聚減輕 還可增加MMP 9mRNA的表達 凝血酶纖維蛋白致腎毒性作用機制 腎小球血管叢血栓形成缺血性損傷 誘發(fā)血中單核 巨噬細胞的趨化作用 對腎臟固有細胞的毒性作用 凝血酶細胞生物學效應 1 內皮細胞 誘導細胞粘附分子的表達誘導多種細胞因子的表達增加血管的通透性 單個核細胞 巨噬細胞 淋巴細胞 細胞增殖產生多種細胞因子化學趨化作用 成纖維細胞 細胞增殖產生多種細胞外基質化學趨化作用 血管平滑肌細胞 細胞增殖細胞收縮產生細胞因子產生細胞外基質成分 凝血酶細胞生物學效應 2 纖維蛋白原細胞生物學作用 致有絲分裂作用 促血管活性物質釋放 對細胞遷移的影響 凝血酶促進腎小球ECM沉積 直接作用 間接作用 刺激多種ECM成分的合成如FN LN Col 1 4 纖維蛋白原 誘導其他致纖維化因子的表達如TGF 誘導PAI 1 抑制PA及纖溶酶活化及MMP及其他蛋白酶的活化 誘導TIMP 對內皮細胞的作用 促進纖維蛋白形成 并沉積于內皮細胞表面 凝血酶 內皮細胞上特異性受體 促進內皮細胞增殖 內皮細胞激活 內皮間隙增大 及生物活性分子滲透到內皮細胞下 炎性損傷 損傷內皮功能 誘導內皮細胞P E 選擇素 ICAM VCVM 過分表達 促進炎性細胞粘附 導致內皮細胞脫壁 血管基膜裸露 放大凝血過程 誘導內皮細胞表達PAI 1 降低局部纖溶酶活性 纖維蛋白沉積 促進炎性細胞 纖維蛋白 內皮細胞 作為內皮細胞鋪展 增殖 臨時基質 促進血管樣結構形成 覆蓋在腎小球內皮細胞表面 破壞內皮細胞單層結構 內皮屏障作用 覆蓋在腎小球內皮細胞表面 ICAM 2表達 介導炎性細胞浸潤 炎癥反應 對腎小球系膜細胞作用 凝血酶 系膜細胞表面相應受體 促進系膜細胞增殖 促進系膜細胞表達明膠酶B 細胞外基質降解 干擾細胞外基質的生理降解過程 誘導金屬蛋白酶抑制物TIMP 1及TIMP 2的生成 腎小球硬化 腎小球結構重塑 凝血酶 系膜細胞表面相應受體 上調tPA及PAI 表達 1 100 腎小球內纖維蛋白沉積增加 局部纖溶活性降低 系膜基質降低減少 細胞外基質積聚 結構重塑 腎小球硬化 LMWH在腎臟疾病中的應用 低分子肝素在腎病綜合征中的應用低分子肝素在腎炎中的應用低分子肝素在血透中的應用低分子肝素應用中注意事項 低分子肝素在腎病綜合征中的應用 腎病綜合征 大量蛋白尿 3 5g d 低蛋白血癥 30g L 水腫高脂血癥 診斷標準 血栓形成 栓塞是腎病綜合征的重要并發(fā)癥 血栓形成類型 1血栓形成發(fā)病率在10 40 2血栓形成類型 腎靜脈血栓肢體深靜脈血栓形成肺梗塞其他部位靜脈形成動脈血栓形成 血栓形成 栓塞的機理 促凝物質的增多 Fib 因子 抗凝物質的減少 抗纖溶酶 a1抗胰蛋白酶等 血液濃縮 低蛋白血癥 高脂血癥 纖溶活性受抑制 纖溶作用減弱血液粘滯度增高利尿藥物的不合理應用大量糖皮質激素治療內皮損傷 腎病綜合癥的抗凝 一般治療 低脂飲食 戒煙戒酒 控制體重對癥治療 降壓 降脂 糾正低蛋白 合理應用利尿藥抗凝治療 小劑量阿斯匹林 潘生丁 華法令 肝素目前國內提倡應用低分子肝素 低分子肝素的治療機制 LMWH NS 修補電荷屏障 抗栓抗凝治療 抗炎抗增殖作用 利尿作用 低分子肝素 克賽 在腎病綜合征中的應用 李麗慧中國實用內科雜志2000年4月第20卷第4期 低分子肝素在腎病綜合征中的應用 LMWH皮下注射較靜脈注射效果好LMWH溶栓作用通過促進內皮細胞合生t PA 皮下注射后內皮細胞緩慢吸收 其細胞內濃度可比血漿中高100倍 而靜脈注射后t PA與AT 形成1 1復合物減少內皮細胞的吸收 皮下注射以40mg 12h效果最好LMWH的半衰期為12小時 因此以1 12h的給藥方法最為合理 效果也最好 李麗慧中國實用內科雜志2000年4月第20卷第4期 腎病綜合征抗凝時機 血漿白蛋白6g L抗凝血酶濃度1mg L 低分子肝素在腎病綜合征中的應用 低分子肝素在腎炎中的應用 低分子肝素在腎炎中的應用 狼瘡性腎炎 腎小球內凝血腎小球基底膜負電荷纖維蛋白沉積炎癥因子活化 低分子肝素在腎炎中的應用 慢性腎炎 在慢性腎炎殘余腎功能損傷機制中 血液粘滯度升高是一個不可乎視的重要因素 因此 對于非血透慢性腎炎患者的抗凝治療也很重要 低分子肝素對慢性腎功能的治療正處于嘗試階段 低分子肝素在增殖性腎炎中的應用 對照組以激素為基本治療 并用環(huán)磷酰胺每月1 0g靜脈注射6次 口服洛汀新10mg d治療組是在上述藥物治療基礎上加用低分子量肝素 Enoxaparin 根據(jù)體重每日0 1mg 10Kg皮下注射 酐清除率 20ml min者劑量減半 楊筱偉中華內科雜志1997年11月第36卷第11期 楊筱偉中華內科雜志1997年11月第36卷第11期 尿蛋白肌酐清除率 g 24h ml min 對照組0周205 81 0 6959 50 4 434周204 60 0 71 62 43 4 738周143 98 1 10 58 57 6 5312周74 53 1 49 57 00 7 93觀察組0周216 22 0 8950 10 6 194周212 77 0 59 56 10 6 108周113 10 0 68 57 20 8 5312周72 37 0 84 58 34 11 13 組別例數(shù) 注 配對檢驗治療前后比較 P 0 05 P 0 01 兩組治療前后差值比較 P 0 05 低分子肝素在增殖性腎炎中的應用 為低分子量肝素治療開始時間與低分子量肝素治療前比較 P 0 01 低分子量肝素治療前后尿蛋白定量和肌酐清除率的變化 尿蛋白肌酐清除率 肌酐清除率 ml min 時間 周 尿蛋白定量 g 24小時 楊筱偉中華內科雜志1997年11月第36卷第11期 低分子肝素在增殖性腎炎中的應用 低分子量肝素同樣具有抗炎 抗增殖作用 可抑制系膜細胞增殖和細胞外基質合成 可促進系膜細胞釋放組織因子途徑抑制物防治腎小球內凝血藥代動力學研究證實 即使腎功能明顯損害時 肌酐清除率 15ml min 也可安全使用 因此低分子量肝素完全有可能代替普通肝素治療腎小球疾病 楊筱偉中華內科雜志1997年11月第36卷第11期 低分子肝素在增殖性腎炎中的應用 LMWH對糖尿病腎病作用 防止鏈脲佐菌素糖尿病大鼠系膜基質擴張防止腎小球基底膜增厚恢復腎小球基底膜上的陰離子電荷屏障減輕糖尿病大鼠蛋白尿的產生 低分子肝素在血透中的應用 血液透析時的抗凝 肝素抗凝法枸椽酸抗凝法前列腺素抗凝法其它抗凝法 水蛭素 噻氯匹定 目前應用最廣泛的仍為肝素抗凝法 且低分子肝素已逐漸增多 低分子肝素劑量與用法 血透時預防血凝塊形成 低分子肝素對血透中的影響 于平中華器官移植雜志1998年7月第19卷第3期 0級 無凝血塊1級 數(shù)根纖維凝血2級 成束纖維凝血 需生理鹽水沖洗 3級 完全凝結 透析器內凝血情況 012Enoxaparin組 88 99 51 6UFH組37 857 84 4 P 0 01 丁小強中國臨床醫(yī)學雜志1998年12月第5卷第4期 肝素在高危出血傾向患者血透中的應用 肝素在高危出血傾向患者血透中的應用 與無肝素透析比較 應用LMWH Enoxaparin 血液透析 體外循環(huán)凝血現(xiàn)象少 透析器復用次數(shù)增多 尿素氮肌酐清除率高 P 0 01 P 0 001 透析后空心纖維容積下降百分比小 P 0 001 透析器內凝血情況 012無肝素組34457低分子肝素組 81364 Enoxaparin P 0 01 萬建新中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志2000年6月第10卷第6期 袁偉杰上海地區(qū)透析患者血脂改變的調查ChinJNephrol MHD 透析患者血脂情況 袁偉杰上海地區(qū)透析患者血脂改變的調查ChinJNephrol MHD患者血脂動態(tài)變化 SH與LMWH對血透患者血脂的影響 袁偉杰中華腎臟病雜志2000年6月第16卷第3期 TC 血透患者與正常人及兩種肝素間均無明顯差異TG 血透患者與正常人及兩種肝素間均存在明顯差異 SH與LMWH對血透患者脂蛋白的影響 袁偉杰中華腎臟病雜志2000年6月第16卷第3期 SH與LMWH對血透患者脂酶的影響 袁偉杰中華腎臟病雜志2000年6月第16卷第3期 低分子肝素對血透患者血小板數(shù)量及平均體積的影響 尿毒癥時血凝學異常 血小板功能障礙與腎功能減退的程度有關 當Scr 10mg dl時 血小板功能正常 Scr 10mg dl時 血小板功能異常 血小板異常的原因 原因涉及多種因素 如尿毒素 代謝性酸中毒等 對于血液透析患者來說 還要考慮抗凝劑應用對血小板負面影響 肝素對血小板的副作用 肝素誘導的血小板減少癥 HIT 對象 49例維持血液透析患者 男性20例 女性29例 年齡45 76歲 平均56 7歲 透析時間在1 5年 平均2 3年 分為普通肝素組 UFH 24例 與低分子肝素組 LMWH 25例 所有患者均使用促紅細胞生成素 觀察時間與指標 分別在使用抗凝劑3月前后 于透析前抽血檢測血小板計數(shù) PLT 血小板平均體積 MPV 結果 兩組患者在使用抗凝劑前血小板計數(shù)均較正常值低 p 0 05 使用抗凝劑后 兩組患者血小板計數(shù)較使用前沒有顯著改變 且兩組間比較也沒有顯著差異 兩組患者MPV使用抗凝劑前均高于正常對照兩組患者血小板MPV在使用抗凝劑后均較使用前減小使用UFH組患者血小板MPV顯著低于LMWH組患者MPV p 0 05 LMWH UFH對血小板PLT MPV的影響 p 0 05vscontrol p 0 05使用后vs使用前 p 0 05HMWHvsUFH 血小板平均體積在使用抗凝劑前比正常對照組顯著增大 在使用抗凝劑3月后 MPV均顯著減小 同時 使用低分子肝素患者的MPV較使用普通肝素患者MPV大 差別顯著 血小板體積增大是因為血小板轉換速度加快 新生血小板形成增加所致 后者是由于骨髓干細胞增加血小板的形成以及釋放之故 結