2型糖尿病治療的新動(dòng)向.doc

此文檔收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)，請(qǐng)聯(lián)系網(wǎng)站刪除2型糖尿病治療的新動(dòng)向及早啟動(dòng)保護(hù)細(xì)胞功能的聯(lián)合治療上海第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院 作者：鄒大進(jìn) 一、2型糖尿病的胰島功能受損，是可以被逆轉(zhuǎn)的。 有一個(gè)一直存在爭議的問題：中國人胰島功能似乎更差一些。歐美人胰島素抵抗更加明顯，那么歐美人的胰島功能受損是不是就更輕呢？來自2006年ADA的報(bào)告表明，事實(shí)并非如此。肥胖者存在1020年的代償階段（胰島細(xì)胞數(shù)量不斷增加），在此階段如果代償成功，就不會(huì)發(fā)生2型糖尿病。2005年science上文章指出，2型糖尿病患者胰島細(xì)胞的凋亡和增生、復(fù)制都比正常人更加顯著，也就是說，如果我們能抑制細(xì)胞凋亡，就有希望利用其增生、復(fù)制活躍的特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)2型糖尿病的逆轉(zhuǎn)。 所以，主要矛盾并非細(xì)胞難以增生、復(fù)制，而在于細(xì)胞凋亡顯著增加（2030歲階段凋亡增加，50歲左右達(dá)到高峰），從而發(fā)生2型糖尿病。 細(xì)胞發(fā)生凋亡的原因很多，目前沒有實(shí)現(xiàn)其功能逆轉(zhuǎn)的原因，是存在四大難題：（1）空腹血糖和餐后血糖進(jìn)行性惡化，導(dǎo)致HbA1c進(jìn)行性惡化；（2）細(xì)胞凋亡增加，導(dǎo)致細(xì)胞功能進(jìn)行性惡化；（3）目前的治療以低血糖為代價(jià)，如果能避免低血糖，也是對(duì)細(xì)胞功能的保護(hù)；（4）一些藥物導(dǎo)致患者體重增加。今年ADA年會(huì)Banting獎(jiǎng)獲得者DeFranzo長期致力于胰島素抵抗（IR）研究。他認(rèn)為細(xì)胞功能衰退比我們通常認(rèn)為的更早：（1）在正常的肥胖人群，細(xì)胞功能已下降50%，而此時(shí)細(xì)胞數(shù)量并未減少。如果此時(shí)我們消除細(xì)胞功能下降，就能逆轉(zhuǎn)2型糖尿病。（2）IFG人群細(xì)胞功能下降已達(dá)70%。（3）新診斷2型糖尿病患者，細(xì)胞功能已下降90%，而此時(shí)細(xì)胞數(shù)量僅減少50%。如果能充分利用這殘存的50%細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)功能恢復(fù)，就能很好地控制血糖。所以他提出，我們對(duì)細(xì)胞功能衰退的認(rèn)識(shí)不夠（以往認(rèn)為新診斷糖尿病患者細(xì)胞功能僅下降50%），因而采取的措施不夠積極。 二、細(xì)胞功能衰退的病因眾多 高血糖三大因素不足以解釋細(xì)胞功能的迅速下降。我們不妨把“八因素”學(xué)說上升為“十因素”：（1）衰老：線粒體異常，三羧酸循環(huán)流量下降30%，導(dǎo)致細(xì)胞功能下降；（2）遺傳：TCF7L2異常，影響GLP-1功能和線粒體功能；（3）IR：主要需要解決肥胖與運(yùn)動(dòng)少的問題，如果有辦法使肌肉不斷動(dòng)起來，就能拮抗IR；（4）脂毒性；（5）糖毒性；（6）IAPP胰島淀粉樣多肽：有研究證實(shí)其沉積是細(xì)胞功能下降的重要原因；（7）腸促胰島素（Incretin）作用下降；（8）腦能量平衡失調(diào)瘦素抵抗、腦IR；（9）細(xì)胞增殖和分泌上升；（10）腎糖重吸收：目前認(rèn)為腎糖增加是人體儲(chǔ)存能量的一個(gè)重要方面，研究顯示使用腎糖吸收抑制劑可以減輕體重并使HbA1c下降1.6%。 細(xì)胞凋亡的機(jī)制包括：基因易感性、高糖毒性作用、高脂毒性作用、糖脂毒性協(xié)同作用、胰島素特異性炎癥反應(yīng)、藥物對(duì)細(xì)胞的影響。抑制上述凋亡機(jī)制，是逆轉(zhuǎn)細(xì)胞功能的重要途徑。 三、保護(hù)細(xì)胞功能的主要治療措施 目前我們逆轉(zhuǎn)細(xì)胞功能的手段有： （1）GLP-1：GLP-1的存在是細(xì)胞再生的重要條件。2004年人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用GLP-1后，細(xì)胞再生增強(qiáng)而凋亡受抑制，并促進(jìn)了胰管干細(xì)胞向細(xì)胞分化。GLP-1類似物被稱為細(xì)胞的分化因子（使新生增加）、生長因子（使復(fù)制增強(qiáng)）和生存因子（使生存時(shí)間延長、凋亡減少）。 對(duì)此，我們有比較充分的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)：宮內(nèi)發(fā)育遲緩大鼠，成年后90%發(fā)生糖尿?。欢绻麆偝錾词褂肎LP-1類似物exendin-4治療6天，降糖作用維持8個(gè)月，未發(fā)生糖尿病，細(xì)胞數(shù)量正常。研究者由此認(rèn)為，上述結(jié)果是代謝記憶效應(yīng)的體現(xiàn)。1型糖尿病方面，對(duì)NOD小鼠用抗淋巴細(xì)胞血清聯(lián)合exendin-4治療8天，75天后88%1型糖尿病被治愈。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，GLP-1類似物可抑制細(xì)胞因子、脂肪酸等引起的細(xì)胞凋亡。 在臨床研究中，有學(xué)者采用葡萄糖鉗夾技術(shù)，對(duì)exendin-4與甘精胰島素治療2型糖尿病的療效進(jìn)行比較。結(jié)果顯示二者降低HbA1c的強(qiáng)度幾乎一致，但甘精胰島素組患者體重顯著增加，而exendin-4組患者體重下降3.56 kg；對(duì)第一時(shí)相胰島素分泌的影響方面，exendin-4組比甘精胰島素組C肽分泌水平顯著提高。可見，這兩種藥物的主要差異在于其對(duì)胰島分泌功能、細(xì)胞功能的保護(hù)上。 （2）DPP-4抑制劑：臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)2型糖尿病患者采用DPP-4抑制劑進(jìn)行干預(yù)，可使血糖下降、第一時(shí)相胰島素分泌增加、C肽水平與第一時(shí)相胰島素分泌一致地增加、胰高糖素水平下降。 （3）TZD：對(duì)細(xì)胞兼有直接和間接保護(hù)作用。糖尿病沙鼠的胰島素脫顆粒作用較強(qiáng)，而羅格列酮可以抑制其脫顆粒作用。臨床上，TRIPOD、DREAM研究分別顯示，TZD可使IGT風(fēng)險(xiǎn)下降55%、62%，其預(yù)防糖尿病的療效遠(yuǎn)優(yōu)于改變生活方式治療。停藥后本應(yīng)回升至18%的年發(fā)病率，但使用曲格列酮后實(shí)際只有3%的年發(fā)病率?？梢奣ZD具有較長時(shí)間的臨床效應(yīng)。TZD對(duì)血糖控制比磺脲類更加平穩(wěn)，意味著更有利于改善細(xì)胞功能。 今年ADA年會(huì)上發(fā)布了ACT NOW試驗(yàn)的結(jié)果。該試驗(yàn)共入選602例IGT或IFG患者，隨機(jī)分組使用匹格列酮或安慰劑，隨訪觀察2.6年。糖尿病年發(fā)病率：1.5% vs. 6.8%。更可喜的是，葡萄糖處理指數(shù)（DI，胰島素敏感性胰島素分泌指數(shù)）非常明顯增高，意味著糖尿病逆轉(zhuǎn)有望實(shí)現(xiàn)。兩組在心衰、骨折、心血管疾病死亡等方面無顯著差異。使用匹格列酮每治療3.5例IGT或IFG患者1年，即可預(yù)防1例2型糖尿病發(fā)生，效率很高。 （4）胰島素強(qiáng)化治療：我國學(xué)者發(fā)表在Diabetes care上的報(bào)告顯示，72%2型糖尿病患者在胰島素強(qiáng)化治療后3個(gè)月實(shí)現(xiàn)了細(xì)胞功能逆轉(zhuǎn)，1年時(shí)仍有47%患者保持血糖正常，2年后仍有42.3%。研究者認(rèn)為，這是抑制高血糖對(duì)細(xì)胞毒性作用的結(jié)果。 （5）減重：2003年Diabetes上一篇報(bào)告指出，減重手術(shù)可使2型糖尿病患者第一時(shí)相胰島素分泌在術(shù)后6個(gè)月時(shí)恢復(fù)正常，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞功能逆轉(zhuǎn)，不需要藥物治療。今年JAMA上發(fā)表的一項(xiàng)研究，入選60例極度肥胖的糖尿病患者，一組接受胃捆扎術(shù)，一組采用常規(guī)糖尿病控制治療。結(jié)果顯示，手術(shù)組患者體重顯著下降，而常規(guī)組無顯著改變；手術(shù)組73%患者糖尿病被治愈（定義為：空腹血糖7mmol/L，HbA1c6.2%），不再需要繼續(xù)治療；而常規(guī)組治愈患者僅占13%。DeFranzo指出，如果采用四聯(lián)治療（生活方式干預(yù)二甲雙胍TZDGLP-1類似物）多因素干預(yù)，其療效比ADA推薦的生活方式干預(yù)二甲雙胍很可能好得多。他認(rèn)為，應(yīng)該將初診2型DM患者的HbA1c控制在6%以下，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞功能逆轉(zhuǎn)。針對(duì)細(xì)胞功能衰退的十種因素，我們目前對(duì)其中