定量系統(tǒng)藥理學(xué)白皮書.doc

Quantitative and Systems Pharmacology in the Post-genomic Era: New Approaches to Discovering Drugs and Understanding Therapeutic Mechanisms譯文：后基因組時(shí)代的定量系統(tǒng)藥理學(xué)：發(fā)現(xiàn)藥物及理解治療機(jī)制的新方法Peter K. Sorger (co-chair), Sandra R.B. Allerheiligen (co-chair) Darrell R. Abernethy, Russ B. Altman, Kim L. R. Brouwer, Andrea Califano, David Z. DArgenio, Ravi Iyengar, William J. Jusko, Richard Lalonde, Douglas A. Lauffenburger, Brian Shoichet, James L. Stevens, Shankar Subramaniam, Piet Van der Graaf and Paolo Vicini Rebecca Ward (editor)摘要：文件：這個(gè)白皮書是來源于NIH（國家安全研究所）為回顧系統(tǒng)生物學(xué)及藥理學(xué)所舉行的兩次工作研討會(huì)。研討會(huì)的參與者包括學(xué)術(shù)，工業(yè)及政府（包括FDA）在這兩個(gè)領(lǐng)域的專家。他們提出了這樣的問題：通過新興的QSP（定量系統(tǒng)藥理學(xué)）對系統(tǒng)生物學(xué)及系統(tǒng)藥理學(xué)進(jìn)行的合并是否可以促進(jìn)對于臨床治療藥物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展？在白皮書一年的準(zhǔn)備過程中，對各種學(xué)術(shù)團(tuán)體，工業(yè)及政府科學(xué)家進(jìn)行了咨詢，但是這里所表達(dá)的僅僅是文章作者的意思。定義：QSP是一種轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方法，其結(jié)合了計(jì)算和實(shí)驗(yàn)方法來解釋，證明新的藥理學(xué)概念，并將這些概念應(yīng)用到小分子生物藥物的發(fā)現(xiàn)和利用中。QSP方法提供了一個(gè)系統(tǒng)水平上整合的方法來獲得新的或現(xiàn)存藥物在臨床前動(dòng)物模型上和病人上的作用機(jī)理。該方法為用單一或結(jié)合的治療以特定方式來改變復(fù)雜細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)提供了所需的知識，改變了病理生理學(xué)，強(qiáng)調(diào)療效最大化和毒性最小化，并且實(shí)現(xiàn)了一種 “精確給藥“方法，該方法可以提高對于病人的個(gè)性化治療效果。發(fā)現(xiàn)：QSP工作團(tuán)體發(fā)現(xiàn)了重新將學(xué)術(shù)藥理學(xué)作為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的核心的急迫需求。我們得到一致的結(jié)論：這一需求需要結(jié)合概念，方法以及對計(jì)算生物學(xué)，系統(tǒng)生物學(xué)和生物工程調(diào)查。學(xué)術(shù)和工業(yè)上對于QSP的不同看法需要得到統(tǒng)一?；蚪M學(xué)將在這個(gè)過程中起到重要作用但其本身作為一種復(fù)興藥理學(xué)和改革藥物發(fā)現(xiàn)的方法還不是足夠充分。期望結(jié)果：一個(gè)成功的QSP的主要結(jié)果預(yù)計(jì)包括：（1）提高對于藥劑及毒性藥物在不同基因型個(gè)體上的活性的理解；（2）成為一種結(jié)合臨床前及臨床期間對于藥物和疾病研究的方法和工具；（3）提高新藥的有效率；（4）鑒別出對于現(xiàn)有藥物，尤其是基因藥物的新患者，從而在提高人們的健康水平的同時(shí)減少醫(yī)療費(fèi)用；（5）提供多元化的培訓(xùn)計(jì)劃，使得研究生，博士后和臨床科學(xué)家在學(xué)術(shù)藥理學(xué)，工業(yè)藥理學(xué)和轉(zhuǎn)化生物醫(yī)學(xué)各個(gè)方面成為佼佼者。建議:我們建議針對8個(gè)具體的研究挑戰(zhàn)，設(shè)立由NIH支持的交叉學(xué)科的研究和培訓(xùn)計(jì)劃。這些計(jì)劃中包括各種水平上的活動(dòng)：從個(gè)人研究團(tuán)隊(duì)到多機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室和中心。QSP的研究和訓(xùn)練，尤其關(guān)于臨床試驗(yàn)的，都將會(huì)從這些學(xué)術(shù)和工業(yè)科學(xué)家，臨床和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)科學(xué)家之間多年的競爭和合作中得到收獲。（executive summary）執(zhí)行總結(jié)：背景：這份白皮書來源于NIH在2008年和2010年舉行的兩次工作研討會(huì)，參與者來自學(xué)術(shù)，工業(yè)和政府三個(gè)方面(http:/meetings.nig /?ID=8316)。這些研討會(huì)的目的在于：（1）回顧系統(tǒng)生物學(xué)及藥理學(xué)的發(fā)展；（2）討論通過QSP將二者結(jié)合是否有利于對于治療藥物的發(fā)現(xiàn)，發(fā)展和臨床應(yīng)用。其中，第一次研討會(huì)集中討論了方法，第二次關(guān)注于其影響，意義和相關(guān)的建議。會(huì)上指出：我們急需重新將學(xué)術(shù)藥理學(xué)作為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的核心學(xué)科。對于藥物研發(fā)的新方法的需要是顯而易見：盡管傳統(tǒng)生物醫(yī)藥的研究效率比較高，但是對于將臨床前的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為有意義的藥物依舊十分困難。醫(yī)藥公司在向市場引入新藥的過程中面臨越來越多的困難，極少的學(xué)術(shù)研究專注于對于這一方面研發(fā)效率的提高。我們認(rèn)為，通過引入計(jì)算生物學(xué)，系統(tǒng)生物學(xué)和生物工程中的概念，方法和調(diào)查，可以使得藥理學(xué)的重振得到極好的促進(jìn)，從而將現(xiàn)代藥理學(xué)家將系統(tǒng)水平的思想應(yīng)用于藥物研發(fā)的實(shí)際問題中。QSP在傳統(tǒng)藥理學(xué)和生理學(xué)方面有較深的根基，但是還需要分子和系統(tǒng)水平上的方法來對藥物反應(yīng)在復(fù)雜和微觀的生物網(wǎng)絡(luò)（信號，轉(zhuǎn)錄及代謝網(wǎng)絡(luò)）相關(guān)的知識背景下進(jìn)行研究，同時(shí)還要考慮不同基因組及環(huán)境下病人個(gè)體情況的不同。創(chuàng)新： QSP需要?jiǎng)?chuàng)新的科學(xué)和新的組織結(jié)構(gòu)：簡單地將現(xiàn)有的想法和方法升級換代并不起作用。對于細(xì)胞和組織水平網(wǎng)絡(luò)的不斷深入的理解意味著藥物的療效和毒性在系統(tǒng)水平上能得到最好的闡釋。在不同的組織，遺傳背景，成長階段和疾病階段中藥物靶向的生物化學(xué)網(wǎng)絡(luò)有相似的性質(zhì)，但卻對應(yīng)不同的量，對這些網(wǎng)絡(luò)的處理將極大地受到病人生活方式和病史的影響。因此，藥物對一個(gè)網(wǎng)絡(luò)的影響正作用或負(fù)作用需要考慮多因素和量的差別才可以得到全面的理解。QSP是基于這樣的論斷：對于疾病和健康條件下人體內(nèi)生物網(wǎng)絡(luò)的定量實(shí)驗(yàn)和數(shù)學(xué)分析將有利于對影響藥效的多因素的理解，從而將為在疾病治療中最小化藥物毒性提供新的方法。因此，QSP作為一個(gè)創(chuàng)新，打破了 “一個(gè)基因，一個(gè)受體，一種機(jī)理”的方法，提出了網(wǎng)絡(luò)為中心的觀點(diǎn)，該方法依靠數(shù)學(xué)模型來得到對數(shù)據(jù)和假設(shè)的必要整合。同時(shí)，在藥物發(fā)現(xiàn)的整個(gè)過程中，QSP引入了定量測量的概念，伴隨將產(chǎn)生新的形成和測試模型的技術(shù)（遵守從臨床到實(shí)驗(yàn)室的準(zhǔn)則）。意義：我們預(yù)期QSP將在藥物發(fā)現(xiàn)過程中的多個(gè)階段發(fā)揮重要作用，并且將成為基因組藥物相關(guān)方法的補(bǔ)充。QSP依托于傳統(tǒng)藥理學(xué)，生理學(xué)和基于靶標(biāo)的藥物發(fā)現(xiàn)的相關(guān)思想和概念，并將成為藥理學(xué)/生理學(xué)和系統(tǒng)組學(xué)方法之間的紐帶。為了全面的理解QSP的影響，我們需要注意大部分藥物的作用機(jī)理并沒有得到完整的理解，病人之間療效差異的根源及治療的負(fù)作用都不清楚。無論新的還是已有的藥物，其審批和銷售相關(guān)的商業(yè)，監(jiān)管和法律環(huán)境都有礙于藥物研發(fā)。一旦新的藥物達(dá)到了臨床研發(fā)的階段，大多機(jī)構(gòu)往往由于擔(dān)心監(jiān)管機(jī)制不愿意進(jìn)行基礎(chǔ)研究。而那些在臨床試驗(yàn)后期失敗的藥物甚少得到其失敗原因的進(jìn)一步調(diào)查。甚至，工業(yè)科學(xué)家專注于新藥的發(fā)現(xiàn)和獲批，學(xué)術(shù)科學(xué)家在缺乏工業(yè)干預(yù)下對于藥物作用于病人的研究有限，在藥物審批和非專利藥物的機(jī)制下很少的研究得到進(jìn)行。這些因素standard-of-care and investigational therapeutics為藥理學(xué)創(chuàng)造了一個(gè)科學(xué)真空，阻礙了他們的有效利用，但為新的研究提供了寬闊的前景。方法：QSP的顯著特點(diǎn)是：利用交叉學(xué)科的方法解決多尺度的問題。QSP可以產(chǎn)生對疾病機(jī)理和療效的理解，包括生物化學(xué)，結(jié)構(gòu)，細(xì)胞，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類的臨床方面研究。數(shù)學(xué)建模和精確的計(jì)算在多時(shí)空尺度上是否關(guān)鍵。數(shù)學(xué)模型必須基于從多個(gè)生物尺度上進(jìn)行的全面和仔細(xì)的實(shí)驗(yàn)。為了達(dá)到目標(biāo)，QSP必須促進(jìn)能支持整合的，系統(tǒng)計(jì)算和實(shí)驗(yàn)的藥理學(xué)方法的體制機(jī)構(gòu)，并且獎(jiǎng)勵(lì)對交叉學(xué)科的研究。期望結(jié)果：成功的QSP方法的主要結(jié)果包括：（1）提高對于藥劑及毒性藥物在不同基因型個(gè)體上的活性的理解；（2）成為一種新的方法和工具，該方法可以結(jié)合臨床前及臨床期間對于藥物和疾病研究，將藥物發(fā)現(xiàn)從細(xì)胞水平轉(zhuǎn)化到組織水平再到病人個(gè)體；（3）新的動(dòng)態(tài)藥理學(xué)生物標(biāo)記物，能直接分析藥物對于組織和病人的作用；（4）提高新藥的有效率，同時(shí)減少藥物負(fù)作用，從而增加藥物臨床試驗(yàn)的成功率（尤其是在第二個(gè)節(jié)點(diǎn)的效率）（5）多元化的培訓(xùn)計(jì)劃，使得研究生，博士后和臨床科學(xué)家在學(xué)術(shù)藥理學(xué)，工業(yè)藥理學(xué)和轉(zhuǎn)化生物醫(yī)學(xué)各個(gè)方面成為佼佼者。建議：為了使得QSP得以實(shí)現(xiàn)，我們建議交叉學(xué)科的研究計(jì)劃應(yīng)專注于8個(gè)特定的研究挑戰(zhàn)，及旨在利用來生物，數(shù)學(xué)，工程和醫(yī)藥相關(guān)的工業(yè)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)和學(xué)術(shù)界的研發(fā)人員的多面的訓(xùn)練活動(dòng)和公私合作。由于工業(yè)上需要受訓(xùn)人員掌握定量推理，網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)，動(dòng)物及人類病理學(xué)，工業(yè)需要在研究的同時(shí)進(jìn)行教育工作。在創(chuàng)造和檢驗(yàn)形成QSP的知識基礎(chǔ)的新想法時(shí)應(yīng)該對于學(xué)術(shù)進(jìn)行強(qiáng)調(diào)：傳統(tǒng)的藥理學(xué)方法開始于50年以前，繼續(xù)改進(jìn)。需要強(qiáng)調(diào)的8個(gè)研究方面如下：l 定量地精確地描述藥物靶標(biāo)的生物化學(xué)性質(zhì)，藥物所嵌入的網(wǎng)絡(luò)及小分子生物藥物的藥效l 分別在單個(gè)細(xì)胞，器官，和病人水平（從蛋白組，基因組和環(huán)境）研究藥物反應(yīng)差異的原因l 挖掘出不同的臨床和組學(xué)數(shù)據(jù)來創(chuàng)造藥效動(dòng)力學(xué)的生物標(biāo)志物，這些標(biāo)志物涉及對藥物反應(yīng)的決定物的整合的，多尺度模型l 為了達(dá)到更好的靶標(biāo)驗(yàn)證和更少的第二階段失敗，需要建立更好臨床前的藥理學(xué)動(dòng)物組織模型l 重新結(jié)合組織生理學(xué)和化學(xué)來簡化在復(fù)雜系統(tǒng)（細(xì)胞和有機(jī)體模型）上的藥理學(xué)式樣和表型刪除l 發(fā)展和支持QSP的信息交換，尤其在臨床數(shù)據(jù)和電子醫(yī)療記錄方面l 建立新的多尺度藥理學(xué)機(jī)理計(jì)算模型，該模型包括細(xì)胞水平的生物化學(xué)模型和有機(jī)體水平的PK/PD模型l 對失敗進(jìn)行分析，從而理解為什么在臨床實(shí)驗(yàn)中藥物失敗，以及在將來怎么避免這類失敗系統(tǒng)藥理學(xué)定義：l 最近，定量系統(tǒng)藥理學(xué)在學(xué)術(shù)界和工業(yè)界有不同的定義，分別基于細(xì)胞水平和有機(jī)體水平。l 我們提出一個(gè)涵蓋了臨床前和臨床期間研究，包含了實(shí)驗(yàn)和計(jì)算的統(tǒng)一的定義背景定量系統(tǒng)生物學(xué)（QSP）是一個(gè)新興的學(xué)科，因此對其還沒有一個(gè)確定的定義（比如2010，,7月的臨床藥理學(xué)和治療學(xué)期刊（Clinical Pharmacology and Therapeutics）上的定義）。NIH支持的研討會(huì)一個(gè)重要的見解是：雖然學(xué)術(shù)和工業(yè)上對于“系統(tǒng)藥理學(xué)”定義不同但是，將二者合并很有可能得到很好的結(jié)果。（如圖1）。學(xué)術(shù)界通常將“系統(tǒng)藥理學(xué)”定義為傳統(tǒng)藥理學(xué)的一個(gè)分支（或者甚至一個(gè)重新發(fā)現(xiàn)）和對系統(tǒng)生物學(xué)的應(yīng)用：“系統(tǒng)藥理學(xué)涉及系統(tǒng)生物學(xué)方法的應(yīng)用，同時(shí)將大規(guī)模的基于模型的計(jì)算方法的實(shí)驗(yàn)研究和同藥物活性，靶標(biāo)，藥效的研究相結(jié)合”1這個(gè)學(xué)科常常參考工程和藥理學(xué)原則定義為“旨在理解系統(tǒng)整體行為，而非各個(gè)組成成分行為的對于藥物和生物系統(tǒng)之間動(dòng)態(tài)交互作用的定量分析”2.然而，“系統(tǒng)藥理學(xué)”這一術(shù)語在工業(yè)上則主要同藥效動(dòng)力學(xué)（PD）和藥代動(dòng)力學(xué)（PK）模型相關(guān)，其中，藥物分布和作用的復(fù)雜生理過程是粗粒度的，并且作為一系列互相作用黑盒來建模。PK/PD直接在病人水平上，利用藥物活性和疾病的過程，而不考慮分子水平上的機(jī)理。PK/PD模型廣泛應(yīng)用在臨床實(shí)驗(yàn)中,甚至用于金融預(yù)測，并且被認(rèn)為是藥物在工業(yè)上發(fā)展的主要驅(qū)動(dòng)力4。我們所看到的這些差異對于這個(gè)領(lǐng)域是積極的：每一個(gè)團(tuán)體都可以從另一個(gè)團(tuán)體中學(xué)習(xí)到很多，并且二者都希望利用后基因組時(shí)代的實(shí)驗(yàn)方法和多尺度建模方法頭解決許多問題，這些問題很多也是傳統(tǒng)藥理學(xué)的主要關(guān)注點(diǎn)5。從NIH研討會(huì)中提出的，在這份白皮書中闡述的QSP的構(gòu)想包含以上兩種原始的定義。提出的工作定義： 定理系統(tǒng)藥理學(xué)（QSP）是一門新興的學(xué)科，關(guān)注于識別和證明藥物靶標(biāo)，理解現(xiàn)存的治療方法和發(fā)現(xiàn)新方法。QSP的目標(biāo)在于以一種精確，預(yù)測的方式在時(shí)間和空間上理解藥物如何調(diào)節(jié)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)以及對人類病理生理的影響。QSP旨在提出正規(guī)的包括不同時(shí)空尺度數(shù)據(jù)的數(shù)學(xué)和計(jì)算模型；這些模型將關(guān)注于多種因素（生物分子，細(xì)胞，組織等）間的交互作用，并作為一種理解和預(yù)測藥物療效和毒性的方式。涵蓋了分子，細(xì)胞，組織和病人的多尺度模型的構(gòu)建將成為臨床前和臨床期間的研究團(tuán)隊(duì)在評價(jià)靶標(biāo)和測試療效的關(guān)鍵。QSP依托于多個(gè)現(xiàn)有學(xué)科，包括：傳統(tǒng)藥理學(xué)，化學(xué)生物學(xué)，生物化學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)，分子遺傳學(xué)和基因組學(xué)，病理學(xué)，應(yīng)用數(shù)學(xué)和醫(yī)學(xué)；并且有一個(gè)固有的，廣泛的實(shí)驗(yàn)成分，包括了很多方法：從組織到器官生理學(xué)，藥理學(xué)，細(xì)胞生物系還有生物信息學(xué)及組學(xué)方法。QSP可識別和證明藥物靶標(biāo)（和可藥性）網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)藥物反應(yīng)的生物學(xué)標(biāo)記，設(shè)計(jì)更好的藥物和藥物組合，選擇合適的計(jì)量和給藥方式，識別出哪些病人對新的制劑和藥物組合最可能有反應(yīng)，從而可以加快藥物發(fā)現(xiàn)和發(fā)展。因此，QSP將成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中核心的學(xué)科。歷史和概念：l 系統(tǒng)藥理學(xué)同生理學(xué)，傳統(tǒng)藥理學(xué)，以及更新的系統(tǒng)生物學(xué)和組學(xué)方法在概念和歷史上有很深的聯(lián)系。l 藥理學(xué)本身是一個(gè)多尺度的學(xué)科，它整合了在多有機(jī)體系統(tǒng)和動(dòng)物模型中的簡單的生物設(shè)定（純凈的蛋白質(zhì)和細(xì)胞）下的分子研究，及最終對于人類的藥效和毒性的知識。l 系統(tǒng)生物學(xué)在學(xué)術(shù)上有四個(gè)分支，每一個(gè)分支都同藥理學(xué)相關(guān)：（1）關(guān)于基因，蛋白質(zhì)和代謝物等的系統(tǒng)的測量和組學(xué)分析；（2）對生物設(shè)計(jì)原則的闡釋及在信號傳遞網(wǎng)絡(luò)中噪聲的作用；（3）對于生物網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行精確的數(shù)學(xué)建模，從而在對特定假設(shè)進(jìn)行檢驗(yàn)和對疾病進(jìn)行解釋；（4）合成生物技術(shù)l 同傳統(tǒng)的藥理學(xué)一樣，系統(tǒng)生物學(xué)本身是量化的；然而系統(tǒng)生物學(xué)更加需要橫向整合，更加關(guān)注于對生物過程相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)和多個(gè)控制因素而不是單獨(dú)考慮藥物和靶標(biāo)的作用。l 在系統(tǒng)生物學(xué)和人類藥物研究準(zhǔn)則的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)藥理學(xué)增加了“縱向整合”?？v向整合意味著需要多尺度的方法，數(shù)據(jù)整合能力和涵蓋了分子，細(xì)胞，組織和有機(jī)體各個(gè)水平的概念。l QSP將會(huì)吸引許多領(lǐng)域的科學(xué)家們加入對藥物發(fā)現(xiàn)和研究的隊(duì)伍中-生物工程師，計(jì)算機(jī)科學(xué)家，物理學(xué)家和數(shù)學(xué)家-他們大部分曾經(jīng)并不涉足到藥物研發(fā)的領(lǐng)域。系統(tǒng)藥理學(xué)的興起同諸如生理學(xué)，和傳統(tǒng)藥理學(xué)這些傳統(tǒng)學(xué)科有著很深的概念上和歷史上的聯(lián)系。生理學(xué)尤其是一門系統(tǒng)水平的學(xué)科，包含了“內(nèi)穩(wěn)態(tài)，置位點(diǎn)，調(diào)控，反饋控制，解釋冗余，細(xì)胞，器官，系統(tǒng)和有機(jī)體間相互作用關(guān)系的建?！敝惖母拍?.藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)藥物如何改變生理機(jī)能，重建正常的功能。藥理學(xué)作為一門定量的科學(xué)，考慮有著多尺度生理機(jī)能的藥物在相互作用下的藥物反應(yīng)同時(shí)間和劑量的關(guān)系。由于藥理學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)在對于擾動(dòng)（比如：藥物劑量和曝光，基因型和環(huán)境變化）和生理影響（常常指藥物作用，有較寬泛的定義，通過生物標(biāo)記物和疾病指標(biāo)來度量）之間的關(guān)系都建立了精確的數(shù)學(xué)關(guān)系，因此將二者結(jié)合的想法在概念上十分引人關(guān)注。近幾十年來，分子及其結(jié)構(gòu)的研究，基因組寬度的生物網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)，整合了多水平和狀態(tài)的生物分子（基因，蛋白質(zhì)，體液，代謝物等）的多組學(xué)技術(shù)，可以提供從單個(gè)分子到整個(gè)病人多尺度信息的現(xiàn)代成像技術(shù) ，以及計(jì)算機(jī)科學(xué)都得到長足發(fā)展。藥理學(xué)的系統(tǒng)方法可以從這些技術(shù)中獲益。QSP的成功發(fā)展將使得利用分子和通路標(biāo)記物來識別正常和疾病狀態(tài)成為可能，并可以更加深刻地理解藥理學(xué)效應(yīng)，而其中解釋的精確程度將使得傳統(tǒng)的藥理學(xué)家們驚愕。傳統(tǒng)藥理學(xué)的簡要回顧：在傳統(tǒng)藥理學(xué)時(shí)期-大概就是20世紀(jì)30年代受體理論得到了認(rèn)可-到80年代還原主義的出現(xiàn)，分子生物學(xué)為核心的時(shí)期，藥理學(xué)是一門基于系統(tǒng)的科學(xué)。該學(xué)科主要有兩個(gè)方面：一個(gè)是藥物在人體內(nèi)的行為的研究和量化，即藥代動(dòng)力學(xué)（PK：“人體對藥物做了什么”）；和藥效動(dòng)力學(xué)（PD：“藥物對人體做了什么”），另一方面是：受體假設(shè)，該假設(shè)認(rèn)為藥物作用的實(shí)現(xiàn)是通過與特定的靶標(biāo)分子（常常是蛋白質(zhì)）相結(jié)合實(shí)現(xiàn)的。這個(gè)假設(shè)在當(dāng)今就如同在20世紀(jì)初的“原子假設(shè)”一樣讓人感到獨(dú)特，但是在當(dāng)時(shí)受體假設(shè)頗受爭議。同樣讓現(xiàn)代人感到驚訝的還有受體定義和利用藥物對受體的研究的方式。然而，現(xiàn)在我們開始用特定的蛋白質(zhì)找尋同其進(jìn)行結(jié)合或者可以對其改變的藥物，然后利用藥物來定義受體及受體對應(yīng)的在整個(gè)組織或者有機(jī)體中的通路下游，傳統(tǒng)的藥理學(xué)則是從收集結(jié)構(gòu)上相關(guān)的有機(jī)的分子開始，其相關(guān)性基于分子在組織和器官中活性的相似性和差異。圖一.藥物研發(fā)和發(fā)現(xiàn)的傳統(tǒng)流程顯示出QSP的潛在影響系統(tǒng)藥理學(xué)在藥理學(xué)工業(yè)中被確立為一個(gè)活性因子，其主要內(nèi)容是PK/PD建模，預(yù)測劑量反應(yīng)關(guān)系，闡明市場價(jià)值（藍(lán)色箭頭）。另外，系統(tǒng)生物學(xué)，化學(xué)生物學(xué)和對人類疾病的利用老鼠建模等學(xué)科專注于臨床前的研究，尤其是對潛在藥物靶標(biāo)（及其他生物分子）在細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)環(huán)境下的活性的理解，設(shè)計(jì)化學(xué)物質(zhì)來找尋這些網(wǎng)絡(luò)并建立能體現(xiàn)人類疾病主要方面的老鼠模型。這些學(xué)術(shù)研究的領(lǐng)域同系統(tǒng)生物學(xué)的交集很少，由于系統(tǒng)生物學(xué)是在工業(yè)上實(shí)現(xiàn)的，而構(gòu)建學(xué)術(shù)同工業(yè)界間的橋梁則是QSP一個(gè)關(guān)鍵機(jī)遇。圖一的內(nèi)容來自參考文獻(xiàn)10和9。-因此，在1948年，斯特根據(jù)子宮，瞬膜和腸中對降腎上腺藥的劑量反應(yīng)關(guān)系首先將腎上腺素能受體分為了子類11。20年以后，lands通過在整個(gè)有機(jī)體中利用相同的化合物（配體）進(jìn)行支氣管擴(kuò)張和血管減壓來化驗(yàn)脂肪酸的可活化性并根據(jù)其效果的特意性進(jìn)一步將類腎上腺素能受體族分為了受體12。受體，受體之間的差別通過第一類的阻斷劑和子類型選擇性激動(dòng)劑（沙丁胺醇 用于2 ，阿替洛爾用于 1）又被進(jìn)一步加強(qiáng)了，這些激動(dòng)劑成為了可以影響生命的藥物。類似的，組銨受體H1和H2類別的切分緊隨著在隔離的天竺鼠（涉及組胺的反應(yīng)，但不涉及激動(dòng)劑美吡拉敏 和布立馬胺的反抗作用）中的組胺釋出反應(yīng)13。同樣的，Gaddum在1950年立足于血清素的可分化的受體響應(yīng)將其分為兩個(gè)子類，其或者作用于平滑肌收縮，或者作用于類膽堿神經(jīng)的去極化；相應(yīng)的受體隨后被分成了5-HT1, 5-HT2 和5-HT3族，基于bemestron 和曲匹西龍藥物的拮抗作用。在上面這些研究中，沒有一個(gè)是將受體孤立或者在一個(gè)分子意義上識別的，其中潛在的邏輯與目前用于發(fā)現(xiàn)藥物的靶向方法恰恰相反。然而，值得注意的是傳統(tǒng)的的方法產(chǎn)生了許多成功的藥物。其成功的因素之一是：利用傳統(tǒng)方法識別出的分子本來就是可以滲入到細(xì)胞和組織，并且在整個(gè)組織或者有機(jī)體的整合的環(huán)路中進(jìn)行了化驗(yàn)；在許多條件下所用到的解釋受體的工具化合物同可能成為轉(zhuǎn)化藥物的分子僅僅相差一步之遙。我們期望QSP可以成為基于復(fù)雜生物系統(tǒng)先導(dǎo)藥物的藥物發(fā)現(xiàn)范例的新方法。這個(gè)過程在歷史上很大程度上是經(jīng)驗(yàn)主義的，在某些情況下甚至是偶然發(fā)現(xiàn)的。在歷史上，藥代動(dòng)力學(xué)是傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)的一個(gè)主要的挑戰(zhàn)：許多混合物的失敗是由于它們在人體中的半衰期或者分布不能滿足條件14?？墒?，得益于藥物化學(xué)進(jìn)步，我們能夠?qū)λ幬锎x第一和第二階段的酶的分離及特性描述，提高了測量的方法，對于人類上皮屏障的組織上的建模，以及在建立藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)模型中所付出的努力，這些都有很深遠(yuǎn)的影響。因此，最近的新藥很少由于不好的PK性質(zhì)而失?。▓D二）14?，F(xiàn)在，最緊迫的研究需求不是傳統(tǒng)的藥物化學(xué)領(lǐng)域，而是提高效率，也就是識別新的更合適的靶標(biāo)（或者靶標(biāo)組合）。這就要求更精確的預(yù)測，同時(shí)反過來也要求更好測量和計(jì)算模型。對于QSP的支持者而言，歷史上PK背景下的測量和計(jì)算模型的成功意義重大：在藥物作用研究中將測量和數(shù)學(xué)模型結(jié)合。圖二 歷史上藥代動(dòng)力學(xué)在藥物發(fā)現(xiàn)中減少藥物失敗方面的成功圖中給出了10年間藥物研發(fā)中幾個(gè)常見的藥物失敗原因。在減少失敗方面最成功的是PK方法，該方法結(jié)合了模型和測量，強(qiáng)調(diào)生物藥效率。其他失敗的原因（藥效）沒有得到成功的解決，甚至愈演愈烈（比如毒性）?？傮w的成功率在1991年到2000年是下降的。各個(gè)情況相加的總和并不是100%，因?yàn)闆]有把所有的失敗原因都體現(xiàn)在圖表中。參考文獻(xiàn)14中給出了完整的圖表。靶向藥物發(fā)現(xiàn)盡管獲得了成功，靶標(biāo)推斷方法曾讓其實(shí)踐者深感失望，因?yàn)樵摲椒▽⒀芯亢退幬镅邪l(fā)限制在了有工作化合物的領(lǐng)域。描述和分離受體的分子方法的出現(xiàn)，最早從20實(shí)際70年代的放射配體（radio-ligand）位移法開始，接著是80年代中期克隆和受體轉(zhuǎn)染，藥理學(xué)家們放棄了傳統(tǒng)的方法，取而代之的是分子工具。同時(shí)期的還原主義，或稱“靶向的”方法也在藥理學(xué)中出現(xiàn)了，該方法可以識別出靶標(biāo)，這些靶標(biāo)是同人類疾病直接相關(guān)的，常常是基于細(xì)胞或動(dòng)物模型的分子研究（包括轉(zhuǎn)基因小鼠模型或簡稱GEMMs）。甚至到了多因素的基因組方法和大規(guī)模的病例分析的出現(xiàn)，藥物發(fā)現(xiàn)的方法仍舊將疾病簡化為最簡單的靶標(biāo)集合，通過這些靶標(biāo)可以找到新的藥物。顯然，這種還原主義的方法在理解蛋白質(zhì)機(jī)理和識別候選藥物靶標(biāo)方面十分成功并快速進(jìn)步。高效的藥物組合在一起可以在HIV生命循環(huán)中至少抑制5個(gè)不同的靶標(biāo)，從而使得艾滋病從一個(gè)致命的感染變?yōu)橐粋€(gè)可控的慢性疾病。同樣意義重大的藥物還有針對血膽脂醇過高的HMG-CoA還原酶抑制劑（抑制劑：比如阿托伐脫?。?，原癌基因比如Bcr-Abl的抑制劑（伊馬替尼-伊馬替尼，用于治療慢性粒細(xì)胞白血?。ＴO(shè)計(jì)蛋白質(zhì)藥物和治療抗體尤其依靠靶向方法，成功的例子有曲妥珠單抗（赫塞汀，治療乳腺癌）和英利昔單抗（英利昔單抗治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）。靶向藥物發(fā)現(xiàn)比將化合物直接用于復(fù)雜的組織要更為合理，它充分利用了遺傳工程中的進(jìn)展，比優(yōu)化方法更穩(wěn)定，能生成出容易通過檢查的治療藥物。圖三. 1999-2008年間對于小分子的表型和靶向藥物發(fā)現(xiàn)方法表型方法依靠對特定的生理現(xiàn)象的測量的分析，而很少理解分子機(jī)理。左圖將（first in class）第一類的新藥物實(shí)體（NMES）和后續(xù)的藥物進(jìn)行對比，右圖給出了用每種方法中發(fā)現(xiàn)第一類的新藥物實(shí)體所占有的比例。由于生物藥和天然藥沒有考慮在內(nèi)，各個(gè)比例之和不是100%。圖中數(shù)據(jù)不能清除表述出靶向方法的影響，因?yàn)楹罄m(xù)的藥物大約三倍于第一類藥物，而且生物學(xué)家大多利用靶向的方法。完整的圖表見參考文獻(xiàn)8，來自于Swinney 和Anthony (2011)。由于靶向藥物發(fā)現(xiàn)方法的優(yōu)勢，藥理學(xué)家嘗試在兩個(gè)方面研究藥物作用：（1）理想化的條件，比如在臨床前的研發(fā)階段的純凈蛋白（或在細(xì)胞和動(dòng)物中的標(biāo)記蛋白）；（2）臨床研發(fā)階段藥物在整個(gè)有機(jī)體（包括健康的和患病的人類）的分布和效果。這一二分法充分地解釋了學(xué)術(shù)和工業(yè)科學(xué)家對于系統(tǒng)藥理學(xué)的不同觀點(diǎn)：學(xué)術(shù)科學(xué)家利用網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)，關(guān)注于建模，利用建模來修改臨床前研究準(zhǔn)則，而工業(yè)科學(xué)家則關(guān)注于利用建模來改進(jìn)PK/PD（圖一）。當(dāng)前藥物發(fā)現(xiàn)方法的挑戰(zhàn)：盡管還原主義的方法可以提高靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和識別的速度，但是這并不意味著在臨床上開發(fā)有效藥物也同樣提高速度10(圖三)。事實(shí)上，最近的一項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)表型篩選的值及其對于靶向方法的成功8。這一點(diǎn)在復(fù)雜疾病上尤其成立，包括：大部分癌癥，免疫疾病，代謝疾病和糖尿病，及大部分神經(jīng)和精神疾病。同樣，盡管靶向方法改革了抗病毒藥物，但是在抗細(xì)菌藥物方面沒有多少作用。以生霉素為例，在傳統(tǒng)的抗生素發(fā)現(xiàn)方法中，靶向的方法是否其作用并沒有清晰定論：青霉素的效用是由于它們可以抑制大量的明顯的轉(zhuǎn)肽酶。其他成功的抗生素也襲擊復(fù)雜的蛋白質(zhì)機(jī)器，而不是單個(gè)靶標(biāo)。中樞神經(jīng)活性藥物也有同樣的性子，比如抗精神病藥物，其藥效歸功于同時(shí)作用于對多個(gè)靶標(biāo)（通常指神經(jīng)傳遞素受體或泵），靶向的方法在以上情況下就不可行了。因此，應(yīng)該轉(zhuǎn)向高度的靶標(biāo)驅(qū)動(dòng)的方法，藥理學(xué)家不得不向有價(jià)值的系統(tǒng)水平的觀點(diǎn)屈服。其中，系統(tǒng)水平對復(fù)雜的穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的考慮是含蓄的。“高內(nèi)涵篩選”（HCS）這些年來嶄露頭角，成為對靶向方法的限制及對技術(shù)進(jìn)步的響應(yīng)。在HCS中，藥物在活體細(xì)胞和有機(jī)體（如蠕蟲，蒼蠅，魚）中進(jìn)行活性篩選15,16.HCS試圖通過在真?zhèn)€通路或有機(jī)體上篩選出藥物的有益效應(yīng)，然后選出產(chǎn)生效應(yīng)的分子交互作用，從而重獲1940s-1960s年間的“靶標(biāo)推斷”方法的精髓，用到現(xiàn)代的研究中。這一引人注目的方法有三個(gè)主要的限制：（1）很難在適合高通量篩選的簡單有機(jī)體上建立許多疾病的精確的模型；（2）為了進(jìn)行可能性的解釋，HCS篩選后續(xù)通常需要靶標(biāo)的識別，而識別小分子靶標(biāo)仍然是生物學(xué)家的一大挑戰(zhàn)；（3）HCS還沒有應(yīng)用在網(wǎng)絡(luò)水平上利用計(jì)算和組學(xué)方法對藥物作用進(jìn)行定量的方法。我們設(shè)想對HCS和QSP進(jìn)行有效的組合，因?yàn)槎叩哪繕?biāo)相似，都是在細(xì)胞中或組織中的通路，在網(wǎng)絡(luò)水平上對藥物作用進(jìn)行測量和建模。QSP所利用的工具和方法可以用到HCS中來幫助靶標(biāo)的識別。在實(shí)踐中，我們期望在學(xué)術(shù)上將新的QSP計(jì)劃和現(xiàn)存的化學(xué)生物寫方法整合，在工業(yè)上將QSP同醫(yī)療化學(xué)整合。系統(tǒng)生物學(xué)相關(guān)概念雖然系統(tǒng)生物學(xué)在Hodgkon和Huxley的生理學(xué)模型中17,Purcell的細(xì)菌信號通路研究18,19，Guyton心輸出量和多器官的血漿電解質(zhì)平衡模型20，以及Noble對人類心臟電生理學(xué)分析中都有很深的歷史根基，它還是一門相對較新的學(xué)科21。對與這門學(xué)科的關(guān)注急劇增加的原因是：（1）生物學(xué)已經(jīng)進(jìn)入了“后基因組”階段，人類的大部分分子組成得到了識別，對生理反應(yīng)相關(guān)的生物分子相互作用需要進(jìn)行深入的描述，這些交互作用會(huì)產(chǎn)生特定的響應(yīng)；（2）生物問題引起了來自工程，數(shù)學(xué)，計(jì)算機(jī)科學(xué)和物理學(xué)各個(gè)方面科學(xué)家的興趣；（3）現(xiàn)代計(jì)算機(jī)的計(jì)算能力不斷增強(qiáng)。系統(tǒng)生物學(xué)的未來將是對計(jì)算模型和定量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的結(jié)合，它將可以產(chǎn)生對生物過程的正規(guī)的代表，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)水平（涌現(xiàn)）的性質(zhì)，這些性質(zhì)在單獨(dú)個(gè)體成分的研究中是無法得到的22,23.在工程和物理科學(xué)中，正規(guī)的模型比口頭的描述和簡單的描繪（“語言模型”）要更加嚴(yán)格，可擴(kuò)展和可預(yù)測24。一些實(shí)驗(yàn)生物學(xué)家認(rèn)為很難接受系統(tǒng)生物學(xué)，他們認(rèn)為數(shù)學(xué)模型太理論化了，而且過于依賴假設(shè)，因而很難應(yīng)用；或者他們認(rèn)為定量分析僅僅對現(xiàn)存的概念模型加入很少的細(xì)節(jié)。在這里我們并不討論系統(tǒng)生物學(xué)對目前的影響或者將來的發(fā)展?jié)摿Γ菐讉€(gè)成功的例子還是值得注意的。利用“語言模型”很難理解三個(gè)蛋白質(zhì)在藍(lán)藻細(xì)菌中如何控制生理節(jié)奏，但是結(jié)合運(yùn)用動(dòng)力學(xué)建模和實(shí)驗(yàn)則能夠?qū)崿F(xiàn)25。Tannka和Augustine，已經(jīng)證明了在10年前22預(yù)測出的細(xì)胞信號通路的正反饋通路可以控制老鼠大腦浦肯野神經(jīng)元的長期抑制26，這是生物復(fù)雜性的另一個(gè)極端。系統(tǒng)生物學(xué)方法已經(jīng)在大腦腫瘤過程的生理學(xué)27和病理學(xué)28 主要的調(diào)節(jié)機(jī)制的解釋中體現(xiàn)出很高的價(jià)值，該方法基于特定背景下從大規(guī)模分子圖譜數(shù)據(jù)中對基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)。結(jié)合系統(tǒng)學(xué)和基因組學(xué)方法識別出了可遺傳的基因變異同特定的肥胖癥、糖尿病表型間的關(guān)系29。此外，值得一提的是模型和數(shù)據(jù)間的迭代思想，新的實(shí)驗(yàn)意味著模型的改進(jìn)，而模型預(yù)測則指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)，這個(gè)思想幾十年來在物理和工程科學(xué)方面都是主導(dǎo)，對于系統(tǒng)生物學(xué)或藥理學(xué)也不陌生。當(dāng)代系統(tǒng)生物學(xué)：四個(gè)互補(bǔ)方法系統(tǒng)生物學(xué)在四個(gè)不同但彼此互補(bǔ)的方向發(fā)展，每個(gè)方向都和藥理學(xué)相關(guān)。第一個(gè)方向是大規(guī)模測量和網(wǎng)絡(luò)推理。這個(gè)方法旨在通過利用系統(tǒng)的，高通量測量方法（比如：mRNA圖譜，雙雜交篩選，基于質(zhì)譜分析法的蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)）發(fā)現(xiàn)成百上千個(gè)基因或蛋白質(zhì)間的相互作用。從高通量的基因組，蛋白質(zhì)組和其他組學(xué)方法得到的數(shù)據(jù)經(jīng)整合為復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，利用計(jì)算科學(xué)的圖論方法分析這些復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的特點(diǎn)。這一類型的網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)被以系統(tǒng)的方法用來描述藥物靶標(biāo)30-32,而且在基于序列或轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)（有時(shí)也稱“系統(tǒng)醫(yī)藥”28,33）的疾病分類器中起到越來越重要的作用。第二個(gè)方向是解釋基于工程或物理模擬的生物設(shè)計(jì)或功能的原則。對一個(gè)生物網(wǎng)絡(luò)的特點(diǎn)可以分為“前向控制”，“魯棒性”，“自適應(yīng)性”等。這個(gè)方向的成果是：噪聲在限制生物化學(xué)回路精確性和產(chǎn)生細(xì)胞間變化性起到重要作用；相反地，一些調(diào)控主題（以正反饋為例）在增加這方面可變性的精度的能力，這一設(shè)計(jì)特點(diǎn)吸引了很多學(xué)者的興趣34。第三個(gè)方向則是將調(diào)控和信號傳導(dǎo)通路的數(shù)學(xué)建模同多元的單細(xì)胞實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)相結(jié)合，作為一種理解生物化學(xué)，及理解網(wǎng)絡(luò)的變化和功能的方式，這些網(wǎng)絡(luò)的變化和功能控制正常細(xì)胞生理同時(shí)引發(fā)疾病。這個(gè)方法是對分子，結(jié)構(gòu)和細(xì)胞生物學(xué)的補(bǔ)充35,36.目前，這類分析被限制在20-100個(gè)成分的通路上，但是可以分析的網(wǎng)絡(luò)的大小將不斷增加。由于系統(tǒng)藥理學(xué)是多尺度的，上述三個(gè)方法都對未來這個(gè)領(lǐng)域的方法十分重要。第四個(gè)方法，可能有著長遠(yuǎn)的影響，是“合成生物學(xué)”。系統(tǒng)生物學(xué)中的合成鏈旨在根據(jù)從系統(tǒng)生物學(xué)其他方法或領(lǐng)域及遺傳工程中獲得的發(fā)現(xiàn)來創(chuàng)造新的生物設(shè)備。合成生物學(xué)將生物化學(xué)工程領(lǐng)域和工業(yè)過程加入到系統(tǒng)生物學(xué)的優(yōu)化中，同時(shí)也帶來了傳統(tǒng)生物醫(yī)藥之外的問題，比如生物能源和生物降解。圖四 系統(tǒng)生物學(xué)和藥理學(xué)的橫向和縱向整合橫向和縱向整合中代表強(qiáng)調(diào)在生理復(fù)雜程度的變化，在時(shí)間尺度上平行變化（從秒，分到年和整個(gè)人生）。QSP目標(biāo)是將對藥物在網(wǎng)絡(luò)水平上的理解引入到病人反應(yīng)的復(fù)雜生理機(jī)制中。箭頭代表趨向。通過多元測量及建模實(shí)現(xiàn)橫向和縱向的整合對于定量系統(tǒng)藥理學(xué)的2008年的白皮書（附錄1中附有摘要）仔細(xì)考慮了藥理學(xué)橫向（附錄2）和縱向（附錄3）整合的能力（圖四）。在實(shí)現(xiàn)有效的橫向和縱向整合上還有許多實(shí)際的概念上的挑戰(zhàn)，而且由于實(shí)踐者們專注于單一種類的數(shù)據(jù)（蛋白組或基因組），資助機(jī)構(gòu)和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)更看重專項(xiàng)研究而不是整合，整合的實(shí)現(xiàn)困難重重。文化上也有明顯的阻礙：整合的藥理學(xué)的成功需要涵蓋臨床前和臨床期間的研究，同時(shí)需要學(xué)術(shù)和工業(yè)界科學(xué)家共同參與?？v向的整合需要將多個(gè)空間和時(shí)間尺度及不同生物復(fù)雜度的信息相聯(lián)系。這包括來自分子，細(xì)胞，組織，器官，病人和人群的研究數(shù)據(jù)。在藥理學(xué)中縱向的整合尤為重要，因?yàn)樗幬锏陌l(fā)現(xiàn)開始于一個(gè)很具體的水平，典型的是在體外的對化合物結(jié)構(gòu)，靶向結(jié)合同藥效的關(guān)系（所謂的涉及原子水平數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系）的描述。然后，在細(xì)胞的通路，動(dòng)物表型及最終在病人上的效果和毒性基礎(chǔ)上分析化合物。藥物發(fā)現(xiàn)中一個(gè)最大的屏障是如何處理這些大規(guī)模和高復(fù)雜性的變化來保證在一種設(shè)定（比如，細(xì)胞和動(dòng)物）下所做的假設(shè)同樣適用于人類。階段II 和 III下“功效不足”的頻繁（或者高代價(jià)）失敗就是由于無法成功地準(zhǔn)確跟蹤和重新驗(yàn)證關(guān)鍵的假設(shè)。不同細(xì)胞和器官類型中網(wǎng)絡(luò)的行為可能不同于靶標(biāo)組織中的行為，對這些行為考慮不足，導(dǎo)致了藥物因“中靶標(biāo)”毒性而失敗（比如：羅非昔布上市后高代價(jià)的失?。?。對縱向數(shù)據(jù)的計(jì)算分析通常稱為多尺度建模，其面臨著眾多挑戰(zhàn)，經(jīng)歷了很多失敗，但成功較少5。但是每個(gè)成功都有顯著影響，比如在人類心臟病的多尺度模型的應(yīng)用21.影響：QSP作為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)支柱的前景l(fā) QSP的第一個(gè)目標(biāo)是復(fù)興傳統(tǒng)藥理學(xué)，發(fā)展可以應(yīng)用于藥物研發(fā)特定問題的新概念，包括： 識別新的藥物靶標(biāo)和藥效動(dòng)力學(xué)響應(yīng)標(biāo)記 在藥物研發(fā)的連續(xù)階段中證明靶標(biāo)和標(biāo)記物 預(yù)測哪些藥物可以共同作用（作為結(jié)合治療）來得到治療目標(biāo) 確定現(xiàn)存藥物作用的完整機(jī)制，及其對其他疾?。]有測試過對于該藥物療效的疾?。┦怯捎行?開發(fā)出越來越多的通用藥物來提高醫(yī)療保健質(zhì)量，減少醫(yī)療保健消耗l 第二個(gè)目標(biāo)：作為基因藥物的補(bǔ)充，定量地預(yù)測病人對已知治療的反應(yīng)，及藥效變化的原因l 第三個(gè)目標(biāo)：提高我們在藥物發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵步驟中能力，緩和工業(yè)中藥物研發(fā)面對的危機(jī)l 最后一個(gè)目標(biāo)：開展系統(tǒng)性的方法來理解藥物負(fù)作用，識別出哪些病人更易有急性毒性反應(yīng)和后期毒性反應(yīng)復(fù)興傳統(tǒng)藥理學(xué)系統(tǒng)藥理學(xué)的主要目標(biāo)是從概念上和事實(shí)上重振傳統(tǒng)藥理學(xué)，用控制人類生理的動(dòng)態(tài)，內(nèi)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的具體的知識來替代“一個(gè)基因，一個(gè)受體，一種機(jī)制”假設(shè)39。這些知識具體化到計(jì)算模型中，被用于合理化和預(yù)測藥物在特定網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)和整個(gè)生理上的效果。所需要的新方法和傳統(tǒng)問題包括：（1）理解現(xiàn)存藥物對多種疾病的作用機(jī)理；（2）通過建立更好的靶標(biāo)驗(yàn)證方法來提高藥物研發(fā)的有效性；（3）提出能識別有效的治療組合，藥物組合的方法，預(yù)測和分析這類組合的性質(zhì)；（4）根據(jù)病人個(gè)體的基因型來預(yù)測和解釋新藥的潛在功效及舊藥的未被發(fā)現(xiàn)的功效?！肮πА痹谶@里既指期望的療效，也包括預(yù)料之外的療效或者毒性（靶標(biāo)相關(guān)及脫靶毒性）。“理解”包括定量的，通路水平的對疾病和正常情況下生理機(jī)能和二者差別的描述。“預(yù)測”指建立定量計(jì)算模型，該模型能夠推斷新藥為什么比當(dāng)前的方法有更高的精度和療效。圖5. 細(xì)胞模型和PK/PD模型對比左圖給出了一個(gè)基于微分方程的模型的一部分（部分的常微分方程網(wǎng)絡(luò)），描述了受體中介凋亡最后步驟中的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。模型（橢圓）中的個(gè)體對應(yīng)于經(jīng)歷或未經(jīng)歷各種轉(zhuǎn)義后修飾的蛋白質(zhì)。分割區(qū)間代表不同的，膜隔離開的子細(xì)胞器。該圖來自于系統(tǒng)生物學(xué)圖形符號40，是一個(gè)對應(yīng)于臨床試驗(yàn)治療TRAIL的復(fù)雜的細(xì)胞死亡網(wǎng)絡(luò)的一部分41。右圖給出一個(gè)簡化的分區(qū)常微分方程模型，描述淀粉樣蛋白在大腦中沉積，及其在血液中和血清、腦脊液中分布（Courtesy Julie Stone, Merck Research Laboratories默克實(shí)驗(yàn)室）。伽馬分泌物是研究中發(fā)現(xiàn)的潛在藥物靶標(biāo)。右圖中不同的分區(qū)表示不同的器官或者器官區(qū)間。在細(xì)胞和PK/PD模型中的數(shù)學(xué)運(yùn)算是相似的。與QSP緊密相關(guān)的方面將是建立涵蓋了多個(gè)組織的可以預(yù)測“中靶毒性”的網(wǎng)絡(luò)模型。中靶毒性是指藥物在與靶標(biāo)結(jié)合的同時(shí)產(chǎn)生了意料之外的，不好的結(jié)果。例如，胰島素耐受性這一生理過程將影響包括肌肉，脂肪組織，肝臟，胰腺，心臟和大腦，并且改變這些器官中多基因的表達(dá)水平和活性。針對胰島素耐受性，只專注于某個(gè)基因或某個(gè)方面的藥物發(fā)現(xiàn)的效果欠佳。例如，F(xiàn)DA已經(jīng)撤除了許多對格列酮類藥物的上市許可，該類藥物曾用于結(jié)合和刺激PPARs（過氧化物酶體增殖物激活受體）。PPARs的配體包括游離脂肪酸和類二十烷酸而格列酮?jiǎng)t能改變這些代謝物的轉(zhuǎn)錄響應(yīng)，從而提高對胰島素的敏感性；可是格列酮同時(shí)也增加一部分病人心力衰竭和中風(fēng)的幾率。這類病人中的毒性就是中靶毒性，并且有機(jī)理基礎(chǔ)：該過程是針對PPARs抑制，而不是同其他蛋白質(zhì)的非特異結(jié)合。格列酮類藥物的問題是由于沒有將藥物對不同組織中的多個(gè)信號通路的影響考慮在內(nèi)。另一個(gè)更微妙和困難的問題是沒有考慮到不良心血管效應(yīng)會(huì)緩慢出現(xiàn)。格列酮類藥物是在系統(tǒng)水平上失敗的藥物例子，我們期望QSP可以提供在網(wǎng)絡(luò)水平上識別負(fù)作用的工具，從而幫助避免這類失敗。表一：系統(tǒng)生物學(xué)中模型分類，PK/PD和QSP（Courtesy ， Pfizer公司）啟發(fā)式模型沒有特定的生物化學(xué)任務(wù)，或生理學(xué)表示和機(jī)理，通常通過實(shí)驗(yàn)來建模；常常提供直覺知識半機(jī)械模型旨在代表一些生理過程的機(jī)理或啟發(fā)式特征的可測定的方面；常常用在對某些模型特征有可用數(shù)據(jù)的情況下；可多尺度建模機(jī)械模型從物理化學(xué)水平明確地表示生物分子及其之間的相互作用機(jī)制。常用于相對嚴(yán)格范圍下的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，但可以表示出藥理學(xué)機(jī)理的細(xì)節(jié)。網(wǎng)絡(luò)模型在一個(gè)拓展網(wǎng)絡(luò)上，以相對粗略的細(xì)節(jié)來描述一系列相互作用的成分，通常是從高通量組學(xué)數(shù)據(jù)（例如：交互作用組）中推測出來。多尺度系統(tǒng)藥理學(xué)模型將兩個(gè)或兩個(gè)以上的時(shí)空尺度的信息比如藥物靶標(biāo)的相互作用，細(xì)胞中的信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，器官及組織水平的生理學(xué)過程，動(dòng)物及臨床數(shù)據(jù)聯(lián)系起來建立、證明和開拓藥物作用網(wǎng)絡(luò)模型QSP中網(wǎng)絡(luò)模型的一個(gè)重要功能是從細(xì)胞，組織和多器官系統(tǒng)的背景下來理解藥物，同時(shí)考慮到靶標(biāo)和藥物交互作用的結(jié)構(gòu)內(nèi)容及靶標(biāo)的生物功能。其中關(guān)鍵點(diǎn)包括：處理多基因交互作用（和表觀遺傳修飾）的疾病和處理潛在藥物靶標(biāo)；設(shè)計(jì)和開發(fā)多維藥理42（包括結(jié)合治療，多藥效團(tuán)制劑和多功能藥物），優(yōu)化藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和證明的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。已經(jīng)建立了測試臨床假設(shè)和對臨床實(shí)驗(yàn)的輸出進(jìn)行建模的專有模型。有顯著意義的學(xué)術(shù)努力是將這類模型從”黑箱”轉(zhuǎn)化為公共領(lǐng)域，從而對其進(jìn)行證明和進(jìn)一步的發(fā)展31,32。系統(tǒng)生物學(xué)家目前建立和評定了多個(gè)建模方法，這些方法整合了許多不同水平的生物化學(xué)細(xì)節(jié)和生物復(fù)雜度（表一）。在一個(gè)極端，詳細(xì)的隨機(jī)模擬和差分方程模型有助于闡明生物過程中噪聲的來源43，復(fù)雜信號通路的時(shí)空動(dòng)態(tài)性及細(xì)胞間對藥物反應(yīng)不同的原因45。邏輯和回歸模型被用于分析更為復(fù)雜的通絡(luò)和對比在正常和疾病細(xì)胞中的藥物反應(yīng)46,47。精確的數(shù)據(jù)挖掘和生物信息學(xué)方法被用于研究病人對藥物反應(yīng)的多樣性，PK/PD模型依舊是實(shí)用藥物發(fā)現(xiàn)的主流。QSP很可能包含這些方法，但是也有所區(qū)別，將關(guān)注于藥物和藥物靶標(biāo)，及創(chuàng)造可用于藥物研發(fā)實(shí)際應(yīng)用方面的多尺度模型（圖六）。圖六. QSP模型所影響的藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域。在藥物發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵步驟中建模和測量方法的結(jié)合影響包括從識別正確的靶標(biāo)到治療正確的病人的各個(gè)方面。 涵蓋了不同生物復(fù)雜度水平的多尺度時(shí)空建模多尺度模型需要從多個(gè)時(shí)空尺度來整合藥物的療效和毒性反應(yīng)，尤其需要考慮什么時(shí)候?qū)⒍唐诘寞熜L期的副作用風(fēng)險(xiǎn)相平衡。將蛋白質(zhì)和細(xì)胞水平的機(jī)械模型同有機(jī)體和病人水平的PK/PD模型聯(lián)系起來的方法也尤為重要。這要求我們在正確的記錄生理和遺傳差異的同時(shí)提高我們從動(dòng)物研究向人類水平轉(zhuǎn)變的能力。從這點(diǎn)考慮，我們需要鼓勵(lì)對人類和嚙齒類動(dòng)物間差別的研究，而不是過分專注于對“完美”動(dòng)物模型的紙面研究（比如49）。同樣重要的還有，實(shí)施有效的“從臨床到實(shí)驗(yàn)”的轉(zhuǎn)化和對治療假設(shè)和藥理策略的機(jī)理理解，其中，從臨床實(shí)驗(yàn)中得到的數(shù)據(jù)充足。目前，常常有一些研究團(tuán)隊(duì)在第一個(gè)人類數(shù)據(jù)得到之前就放棄了靶標(biāo)的選擇和證明（治療假設(shè)的關(guān)鍵輸入）；這將使進(jìn)行有效的第二階段實(shí)驗(yàn)更為困難，大部分藥物研發(fā)的失敗也都發(fā)生在這個(gè)節(jié)點(diǎn)上（圖七）。在所作出的眾多努力中，數(shù)據(jù)的處理和整合被視為意義重大的挑戰(zhàn)（附錄4）。圖七. 從臨床到實(shí)驗(yàn)研究的重要性。 被廣泛接受的從靶標(biāo)識別到第五階段研究的藥物研發(fā)過程常常以在第二階段的概念驗(yàn)證進(jìn)行靶標(biāo)的選擇和證明時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)的解散而告終。因此，進(jìn)行病例數(shù)據(jù)的高精度分析的能力并不夠，這使得第二階段極易發(fā)生在臨床前階段許多年前產(chǎn)生的錯(cuò)誤。QSP為導(dǎo)向的發(fā)現(xiàn)過程，潛在的疾病和治療概念通過包含了所有可用的臨床前的文獻(xiàn)和病例數(shù)據(jù)（黃色和紅色的方圖）的多尺度模型得到了修正和提煉。這個(gè)模型可以作為當(dāng)前集成了PK/PD及給藥方案（藍(lán)色和紅色方圖）的模型的對抗。特定病人的藥物反應(yīng)和抵抗機(jī)制系統(tǒng)藥理學(xué)同傳統(tǒng)藥理學(xué)的一個(gè)不同之處在于：系統(tǒng)藥理學(xué)強(qiáng)調(diào)在單個(gè)病人的不同組織和細(xì)胞中藥物反應(yīng)的變化，也強(qiáng)調(diào)不同病人之間藥物反應(yīng)的變化。反應(yīng)的不同在于人類基因型的不同，引起傳染性疾病的病原體的基因變異，及當(dāng)前或過去環(huán)境的影響（圖八）。這些變化已經(jīng)被證明在諸如癌癥、II型糖尿病、關(guān)節(jié)炎、慢性疼痛及精神疾病中十分顯著。從機(jī)械論上看，這些變化來源于隨機(jī)生物化學(xué)過程（如，隨機(jī)的波動(dòng)來源于個(gè)體分子間的概率性的相互作用）的復(fù)雜相互作用，表觀遺傳變化，基因的不穩(wěn)定性（尤其在癌癥中）和正常的基因變異。這甚至是在響應(yīng)的個(gè)體上直接影響了治療的效果。基于表型測定50,51，有方法從經(jīng)驗(yàn)上對這些變化進(jìn)行了研究，但是想要真正成功進(jìn)行“個(gè)性化醫(yī)藥”還需要對其從機(jī)理上進(jìn)行理解。藥物基因組寫方面已經(jīng)出現(xiàn)了些值得注意的成功，它將藥物反應(yīng)的變化映射到藥物代謝基因的多態(tài)空間中，從而產(chǎn)生了對臨床有用的預(yù)測52。我們需要新的或改進(jìn)的理論的、實(shí)驗(yàn)的和計(jì)算的工具來測量生物環(huán)境下的非遺傳性的變異53。對于分離的細(xì)胞已經(jīng)有好多方法，但是還需要可以用于有機(jī)體和最終用于臨床的方法。在許多情況下，可以應(yīng)用改進(jìn)的蛋白組學(xué)，F(xiàn)ACS和高通量序列技術(shù)。比如，活體光學(xué)成像可以監(jiān)控活體內(nèi)復(fù)雜生理過程的動(dòng)態(tài)時(shí)空變化。對于藥理學(xué)，利用探針，硬件和軟件來實(shí)施活體光學(xué)成像技術(shù)將是系統(tǒng)藥理學(xué)的一個(gè)重要的方向。向臨床的轉(zhuǎn)化則需要 基于MRI和PET技術(shù)的非侵入性成像方法，從而可以將通過對模型機(jī)體細(xì)胞行為的研究得到適當(dāng)數(shù)據(jù)外推用于人類54,55。圖八. 細(xì)胞對藥物反應(yīng)變化的起源和影響。（A）決定平均細(xì)胞表型的因素間的相互作用。環(huán)境（藍(lán)色），基因組（紅色）和蛋白質(zhì)組（綠色）共同變化將引起初始同質(zhì)群體中細(xì)胞生理狀態(tài)的異質(zhì)性，從而出現(xiàn)表型異質(zhì)性。（B）藥物反應(yīng)在兩個(gè)群體水平上的IC50的變化，綠色對應(yīng)于較為敏感的群體，紅色對應(yīng)于較為穩(wěn)定的群體；（C）通常連個(gè)細(xì)胞群體的Emax值不相同，Emax表示在藥物劑量飽含條件下可以達(dá)到的最大的反應(yīng)；（D）出現(xiàn)次優(yōu)的Emax的原因是：并非一個(gè)群體中的所有細(xì)胞都有不同的反應(yīng)，因此一個(gè)群體的平均反應(yīng)位于兩種極其不同的反應(yīng)結(jié)果之間。發(fā)現(xiàn)這類非統(tǒng)一的行為需要單細(xì)胞技術(shù)45。圖A來自參考文獻(xiàn)56;C-D來自57。用于檢驗(yàn)疾病和治療假設(shè)的新臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)系統(tǒng)藥理學(xué)的一個(gè)關(guān)鍵目的是提高我們對藥物發(fā)現(xiàn)和研發(fā)不同階段的驗(yàn)證治療假設(shè)的能力，涵蓋了從靶標(biāo)識別到階段性臨床實(shí)驗(yàn)，同時(shí)提高我們將藥物用于不同病人群體的能力58,59。最終，我們可以根據(jù)在動(dòng)物體上的研究，在計(jì)算機(jī)上模擬藥物在人身上的應(yīng)用：現(xiàn)在已經(jīng)有了一些顯著的進(jìn)步，模擬從臨床前向臨床轉(zhuǎn)化的方法的研究正在進(jìn)行中61。但是，達(dá)到這個(gè)目標(biāo)需要從臨床實(shí)驗(yàn)到實(shí)驗(yàn)室及從實(shí)驗(yàn)室到臨床的更多有效的雙向信息（圖七）。根據(jù)模擬和建模來優(yōu)化臨床實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)和進(jìn)行也是后續(xù)研究中重要的方面。電子醫(yī)療記錄（EMRs）的普及也有助于這個(gè)過程的發(fā)展，但是還需要對挖掘電子醫(yī)療記錄（EMRS）的計(jì)算和分析工具進(jìn)行深入研究。同時(shí)，還出現(xiàn)了新類型實(shí)驗(yàn)包括自適應(yīng)實(shí)驗(yàn)，優(yōu)化在第一、二階段的臨床數(shù)據(jù)的采集和分析，及預(yù)測藥物間相互作用，尤其指那些涉及到新藥物組合的實(shí)驗(yàn)。我們需要對這些新的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行證明。用于改進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)的失效分析藥物研發(fā)十分復(fù)雜，即使有最先進(jìn)的科學(xué)，大量研發(fā)的藥物都在臨床實(shí)驗(yàn)中失敗。在工程中，對失敗的仔細(xì)的研究時(shí)系統(tǒng)工程一個(gè)必需的部分，而“失效分析”也是一門重要的學(xué)科。系統(tǒng)藥理學(xué)中需要努力的一個(gè)方面是將失效分析整合到從臨床前研發(fā)到上市后檢測的藥物研發(fā)的每一個(gè)階段。其目標(biāo)是精確地理解臨床和治療假設(shè)在哪一點(diǎn)上失敗了，預(yù)測將來的失敗，開發(fā)可以最小化失敗影響的程序10。我們希望這將成為公私合作中研發(fā)的一個(gè)重要領(lǐng)域。同其他方面相比，失效分析需要重建性質(zhì)信息的概念，同時(shí)也需要對數(shù)據(jù)共享的通用方法達(dá)成一致。合成生物學(xué)及新“智能藥物”的發(fā)展 目前，大部分藥物都是對一個(gè)靶標(biāo)或幾個(gè)不夠明確靶標(biāo)的興奮劑或抑制劑。合成生物學(xué)期望建立基本上智能的分子和治療儀。例如，可以在決策（如攝取毒性藥物）前進(jìn)行非平凡“測量”的蛋白質(zhì)或者核酸分子如兩個(gè)蛋白質(zhì)在癌癥細(xì)胞中的共表達(dá)。利用在化學(xué)生物學(xué)，蛋白質(zhì)工程和核酸折疊技術(shù)，精細(xì)的分子是可以得到的；但是在智能藥物方面的進(jìn)展可能會(huì)影響對疾病調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解62。從已經(jīng)證實(shí)該疾病對于病人的風(fēng)險(xiǎn)的最嚴(yán)重的疾病開始，在人類基因打靶方面研究的進(jìn)展是合成生物學(xué)方法的有力補(bǔ)充。設(shè)計(jì)的微生物也是潛在的治劑，尤其對易受細(xì)菌感染的在內(nèi)臟和陰道中。利用現(xiàn)在的技術(shù)，設(shè)計(jì)可以根據(jù)測量來進(jìn)行決策的微生物要比設(shè)計(jì)可以進(jìn)行類似推斷的單個(gè)分子更容易。很有希望從干細(xì)胞計(jì)劃中設(shè)計(jì)出適用于長期的移植的人類細(xì)胞。對于干細(xì)胞的關(guān)注僅僅是暫時(shí)的，長期的目標(biāo)是開發(fā)改進(jìn)的細(xì)胞，比如可以在必要的時(shí)候釋放治療分子的細(xì)胞?；蚪M醫(yī)學(xué)的補(bǔ)充QSPQSP中的生物化學(xué)、通路-適用和生理學(xué)方法作為一種理解藥物靶標(biāo)相互作用關(guān)系和病理生理學(xué)的方式，是基因組研究的一個(gè)重要補(bǔ)充。在過去的幾十年來對人類遺傳學(xué)、分子生物學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的強(qiáng)調(diào)主要集中在識別疾病基因和發(fā)現(xiàn)分子功能上。藥理學(xué)及對疾