妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(1).docx

妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南一、妊娠期甲狀腺相關(guān)指標(biāo)參考值問(wèn)題1：妊娠期甲狀腺相關(guān)激素和甲狀腺自身抗體有哪些變化？在雌激素的刺激下，肝臟甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）產(chǎn)生增加，清除減少。TBG從妊娠68周開(kāi)始增加，妊娠第20周達(dá)到頂峰，一直持續(xù)到分娩。一般較基礎(chǔ)值增加2-3倍。TBG增加必然帶來(lái)TT4濃度增加，所以TT4這一指標(biāo)在妊娠期不能反映循環(huán)甲狀腺激素的確切水平；妊娠初期胎盤分泌絨毛膜促性腺激素（hCG）增加，通常在810周達(dá)到高峰，濃度為30,000100,000 IU/L。hCG因其亞單位與TSH相似，具有刺激甲狀腺作用。增多的甲狀腺激素部分抑制TSH分泌，使血清TSH水平降低20%30% 5，使TSH水平下限較非妊娠婦女平均降低0.4mIU/L，20%孕婦可以降至0.1mIU/L以下6。一般hCG每增高10,000IU/L，TSH降低0.1mIU/L。血清hCG水平增加，TSH水平降低發(fā)生在妊娠814周，妊娠1012周是下降的最低點(diǎn)。妊娠T1期血清FT4水平較非妊娠時(shí)升高1015%。因?yàn)槟阁w對(duì)胎兒的免疫妥協(xié)作用，甲狀腺自身抗體在妊娠后滴度逐漸下降，妊娠2030周下降至最低滴度，降低幅度為50%左右。分娩后，甲狀腺抗體滴度回升，產(chǎn)后6個(gè)月恢復(fù)到妊娠前水平。中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科蔣寧一問(wèn)題2：什么是妊娠期特異的血清甲狀腺指標(biāo)參考值？上述妊娠期甲狀腺激素代謝改變勢(shì)必帶來(lái)血清甲狀腺指標(biāo)參考值的變化，所以需要建立妊娠期特異的血清甲狀腺指標(biāo)參考范圍（簡(jiǎn)稱妊娠期參考值）。妊娠期參考值分為兩類，一類是本醫(yī)院或者地區(qū)建立的妊娠期參考值，另一類是指南推薦的參考值。例如，2011年ATA指南首次提出妊娠三期特異的TSH參考值，即T1期0.12.5 mIU/L；T2期 0.23.0 mIU/L；T3期 0.33.0 mIU/L。影響正常人群TSH測(cè)定值的因素包括所在地區(qū)的碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和測(cè)定試劑。本指南列舉中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（沈陽(yáng)）、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院制定的4組妊娠婦女血清TSH參考范圍。T1期TSH參考值上限（97.5th ）分別為3.93 mIU/L（DPC試劑）、3.60 mIU/L（Abbott試劑）、5.17 mIU/L（Roche試劑）、4.51 mIU/L（Bayer試劑）。（見(jiàn)表2）鑒于各個(gè)地區(qū)和醫(yī)院建立的參考值上限差別很大，顯著高于ATA指南推薦的2.5 mIU/L的上限。所以本指南建議各個(gè)地區(qū)和醫(yī)院建立自己的妊娠婦女TSH參考值。問(wèn)題3：如何建立妊娠期特異的血清甲狀腺指標(biāo)參考值？妊娠期參考值來(lái)自下述條件的正常人群。依據(jù)美國(guó)臨床生化研究院（NACB）的標(biāo)準(zhǔn)：妊娠婦女樣本量至少120例；排除TPOAb、TgAb陽(yáng)性者（免疫化學(xué)發(fā)光等敏感測(cè)定方法）；排除有甲狀腺疾病個(gè)人史和家族史者；排除可見(jiàn)或者可以觸及的甲狀腺腫；排除服用藥物者（雌激素類除外）10。妊娠期TSH和FT4參考值具有孕齡特異性。ATA推薦的是妊娠三期特異的參考值，即T1期妊娠112周（妊娠早期），T2期妊娠1327周（妊娠中期），T3期妊娠2840周（妊娠晚期）。建立妊娠期TSH和FT4參考值可以選擇95%可信區(qū)間，即2.5th為下限和97.5th為上限。推薦1-1：診斷妊娠期甲狀腺功能異常，本單位或者本地區(qū)需要建立妊娠三期（T1、T2、T3）特異的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值（推薦級(jí)別A）推薦1-2：參考值制定方法采取美國(guó)國(guó)家生化研究院（NACB）推薦的方法。參考值范圍是2.5th 97.5th。（推薦級(jí)別A）二、臨床甲狀腺功能減退癥問(wèn)題4：妊娠期臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)？妊娠期臨床甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)是: TSH妊娠期參考值上限，且FT410mIU/L，無(wú)論有否FT4降低，都可以診斷為臨床甲減。但是關(guān)于TSH10mIU/L這一標(biāo)準(zhǔn)，學(xué)術(shù)界尚未取得一致意見(jiàn)。推薦2-1：妊娠期臨床甲減的診斷標(biāo)準(zhǔn)是：血清TSH妊娠期參考值的上限（97.5th），血清FT410mIU/L，無(wú)論FT4是否降低，按照臨床甲減處理。（推薦級(jí)別B）問(wèn)題5：妊娠期臨床甲減對(duì)妊娠結(jié)局有哪些危害？美國(guó)妊娠期臨床甲減的患病率是0.3%0.5%；國(guó)內(nèi)報(bào)告的患病率是1.0% 11。國(guó)外多數(shù)研究表明，妊娠期臨床甲減會(huì)增加妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)胎兒神經(jīng)智力發(fā)育也可能有不良影響12。妊娠不良結(jié)局包括早產(chǎn)、低體重兒和流產(chǎn)等。Abalovich等研究表明，妊娠期臨床甲減發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加60%；Leung等報(bào)告其發(fā)生妊娠期高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加22%;Allen等則發(fā)現(xiàn)臨床甲減孕婦發(fā)生死胎的風(fēng)險(xiǎn)升高。引起臨床甲減的最常見(jiàn)原因是自身免疫甲狀腺炎，約占80%。其它原因包括甲狀腺手術(shù)和131碘治療等。問(wèn)題6：妊娠期臨床甲減對(duì)胎兒發(fā)育有哪些危害？當(dāng)妊娠期臨床甲減接受有效治療后，目前沒(méi)有證據(jù)表明會(huì)發(fā)生妊娠不良結(jié)局和危害胎兒智力發(fā)育。因此，其胎兒也不需要任何額外的監(jiān)測(cè)措施。但是未給予治療的臨床甲減對(duì)胎兒智力發(fā)育的影響還缺乏十分明確的研究報(bào)告。推薦2-3：妊娠期臨床甲減損害后代的神經(jīng)智力發(fā)育，增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、低體重兒、死胎和妊娠高血壓的危險(xiǎn)，證據(jù)肯定，必須給予治療。（推薦級(jí)別A）問(wèn)題7：妊娠期臨床甲減治療的目標(biāo)是什么？ATA提出，左甲狀腺素（L-T4）治療妊娠期臨床甲減時(shí)TSH目標(biāo)是：T1期0.12.5 mIU/L，T2期0.23.0 mIU/L，T3期0.33.0 mIU/L。問(wèn)題8：妊娠期臨床甲減治療藥物和劑量？妊娠期臨床甲減首選L-T4治療。不建議使用三碘甲腺原氨酸（T3）和干甲狀腺片治療。非妊娠臨床甲減的完全替代劑量是1.61.8g/kg體重/天，妊娠臨床甲減的完全替代劑量可以達(dá)到2.02.4g/kg體重/天。L-T4起始劑量50100g/天，根據(jù)患者的耐受程度增加劑量，盡快達(dá)標(biāo)。合并心臟疾病者需要緩慢增加劑量。對(duì)于嚴(yán)重臨床甲減的患者，在開(kāi)始治療的數(shù)天內(nèi)給予兩倍替代劑量，使甲狀腺外的T4池盡快恢復(fù)正常。推薦2-4：妊娠期臨床甲減的血清TSH治療目標(biāo)是：T1期0.12.5 mIU/L，T2期0.23.0 mIU/L，T3期0.33.0 mIU/L。一旦確定臨床甲減，立即開(kāi)始治療，盡早達(dá)到上述治療目標(biāo)。（推薦級(jí)別A）推薦2-5：妊娠期臨床甲減選擇左甲狀腺素（L-T4）治療。不給予三碘甲腺原氨酸（T3）或者干甲狀腺片治療。（推薦級(jí)別A）問(wèn)題9：甲減合并妊娠為什么需要增加L-T4的補(bǔ)充劑量？妊娠期母體和胎兒對(duì)甲狀腺激素的需求增加。健康的孕婦通過(guò)下丘腦-垂體-甲狀腺軸的自身調(diào)節(jié)，可增加內(nèi)源性甲狀腺激素的產(chǎn)生和分泌4。母體對(duì)甲狀腺激素需要量的增加發(fā)生在妊娠46周13，以后逐漸升高，直至妊娠20周達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，持續(xù)保持至分娩。所以，正在治療中的甲減婦女，妊娠后L-T4的劑量需要增加，大約增加3050%。由于甲狀腺切除和131碘消融術(shù)引起的臨床甲減可能需要更大劑量14。問(wèn)題10：臨床甲減合并妊娠后如何盡快增加L-T4的劑量美國(guó)波士頓的一項(xiàng)RCT研究提示，對(duì)于正在接受L-T4治療的臨床甲減患者，一旦發(fā)現(xiàn)懷孕，立即增加L-T4的劑量。最簡(jiǎn)單的方法是每周立即額外增加2天的劑量（即較妊娠前增加29%）15。這種方法能夠盡快有效地防止T1期發(fā)生低甲狀腺素血癥。推薦2-7：臨床甲減婦女懷孕后L-T4替代劑量需要增加大約3050%。根據(jù)上述的血清TSH治療目標(biāo)及時(shí)調(diào)整劑量。（推薦級(jí)別A）問(wèn)題11： 臨床甲減的婦女在什么條件下可以懷孕？臨床甲減婦女計(jì)劃懷孕，需要通過(guò)L-T4替代治療將甲狀腺激素水平恢復(fù)至正常。具體治療的目標(biāo)是：血清TSH 0.12.5 mIU/L3，更理想的目標(biāo)是達(dá)到TSH 0.11.5 mIU/L4。雖然這兩個(gè)控制水平的妊娠結(jié)局沒(méi)有差別，但是后者妊娠早期發(fā)生輕度甲減的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低。一項(xiàng)研究證實(shí)：當(dāng)TSH妊娠期特異參考值的上限（97.5th），血清FT4在參考值范圍之內(nèi)（2.5th 97.5th）。（推薦級(jí)別A）問(wèn)題15：亞臨床甲減對(duì)妊娠結(jié)局有哪些危害？妊娠期亞臨床甲減增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生的危險(xiǎn)。Casey回顧性研究報(bào)告，未經(jīng)治療的亞臨床甲減孕婦的不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)升高2-3倍。Benhadi等進(jìn)行的病例對(duì)照研究，分析了2497名荷蘭孕婦的流產(chǎn)原因，發(fā)現(xiàn)高TSH水平增加了流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)17。Negro等進(jìn)行的RCT研究篩查了妊娠早期孕婦4000名，對(duì)TPOAb陽(yáng)性和TSH2.5mIU/L的孕婦給予L-T4干預(yù),結(jié)果證實(shí)L-T4干預(yù)可以降低發(fā)生不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)18。Cleary-Goldman對(duì)10990名孕婦進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)TPOAb陰性，TSH 2.55.0mIU/L之間的孕婦與TSH2.5mIU/L的孕婦相比，前者流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增高19。Ashoor等最近報(bào)告，由于流產(chǎn)或死胎而終止妊娠的202名孕婦于妊娠第11-13周時(shí)TSH和FT4水平，與4318名正常孕婦進(jìn)行比較，血清TSH水平高于97.5百分位點(diǎn)的比例顯著增高，F(xiàn)T4水平低于2.5百分位點(diǎn)的比例也顯著增高。國(guó)內(nèi)王森等觀察756例妊娠2.5mIU/L組流產(chǎn)的發(fā)生率是15.48%，顯著高于正常孕婦組20。但是，Mannisto等分析了5805名孕婦妊娠12周時(shí)甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)果，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)圍產(chǎn)期死亡率的影響21。最近一項(xiàng)薈萃分析顯示，31項(xiàng)類似研究中28項(xiàng)研究支持亞臨床甲減可增加不良妊娠結(jié)局發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)128。問(wèn)題16：亞臨床甲減對(duì)胎兒神經(jīng)智力發(fā)育有哪些危害？妊娠期亞臨床甲減對(duì)胎兒神經(jīng)智力發(fā)育的影響尚不明確。一項(xiàng)大規(guī)模的病例對(duì)照研究結(jié)果表明，與甲功正常的孕婦相比，未經(jīng)治療的亞臨床甲減孕婦后代IQ評(píng)分降低7分，7歲到9歲兒童的運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言和注意力發(fā)育遲緩12。于曉會(huì)等給予L-T4前瞻干預(yù)妊娠7周的23例單純亞臨床甲減（TPOAb陰性，F(xiàn)T4正常）孕婦，對(duì)照組是53例未干預(yù)的亞臨床甲減和54例正常孕婦。結(jié)果顯示：母親單純亞臨床甲減可以導(dǎo)致出生兒童的運(yùn)動(dòng)發(fā)育評(píng)分(MDI) 和智力發(fā)育評(píng)分(PDI)分別減低5.94和6.09分；L-T4干預(yù)可以使亞臨床甲減母親出生兒童的MDI和PDI得到保護(hù)，達(dá)到正常孕婦的后代水平。該課題組的另一項(xiàng)回顧性研究獲得了相同的結(jié)論：篩查來(lái)自1268例16-20周孕婦的血清，獲得單純亞臨床甲減（FT4、TPOAb正常）18例、正常孕婦140例，對(duì)她們后代在出生后2530個(gè)月時(shí)進(jìn)行隨訪，MDI和PDI較正常對(duì)照組分別減低9.98和9.23分, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性22。他們進(jìn)一步分析妊娠婦女TSH升高的程度與兒童智力發(fā)育的關(guān)系發(fā)現(xiàn)：TSH3.93mIU/L孕婦后代的MDI、PDI顯著降低，而2.5mIU/LTSH 3.93mIU/L孕婦后代的上述評(píng)分與正常對(duì)照組沒(méi)有顯著差別，提示孕婦TSH升高的程度與其后代智力發(fā)育損傷相關(guān)，他們提出孕婦TSH異常的切點(diǎn)值應(yīng)當(dāng)為妊娠特異參考范圍的上限（3.93mIU/L），而不應(yīng)當(dāng)是2.5mIU/L 23。最近發(fā)表的CATS研究結(jié)果顯示：對(duì)390例亞臨床甲減或者低T4血癥妊娠婦女，在平均13周啟動(dòng)L-T4（150g/天）干預(yù)，測(cè)定她們出生后代3歲時(shí)的IQ，與未干預(yù)組（N=404）比較沒(méi)有顯著差別129。陰性結(jié)果可能與3個(gè)原因有關(guān)，一是妊娠13周啟動(dòng)干預(yù)時(shí)間過(guò)晚；二是孕婦亞臨床甲減程度較輕，TSH中位數(shù)平均3.8 mIU/L；三是智商的測(cè)試指標(biāo)過(guò)于粗燥，應(yīng)當(dāng)測(cè)試更詳細(xì)的神經(jīng)認(rèn)知指標(biāo)。問(wèn)題17：妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥應(yīng)該治療嗎？妊娠期亞臨床甲減伴TPOAb陽(yáng)性者應(yīng)當(dāng)接受L-T4治療。一項(xiàng)RCT研究表明對(duì)于63例妊娠9周亞臨床甲減伴TPOAb陽(yáng)性婦女給予L-T4 干預(yù)，會(huì)減少不良妊娠結(jié)局24。另一項(xiàng)RCT研究表明對(duì)于36名甲狀腺功能正常（定義TSH妊娠特異參考值上限，L-T4的起始劑量50g/天；TSH8.0mIU/L, L-T4的起始劑量75g/天；TSH10mIU/L, L-T4的起始劑量100g/天。根據(jù)TSH的治療目標(biāo)調(diào)整L-T4的劑量。推薦3-2：妊娠期婦女亞臨床甲減增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的風(fēng)險(xiǎn)。但是由于循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不足，對(duì)于TPOAb陰性的亞臨床甲減妊娠婦女，本指南既不予反對(duì)，也不予推薦給予L-T4治療。（推薦級(jí)別E）推薦3-3：對(duì)于TPOAb陽(yáng)性的亞臨床甲減妊娠婦女，推薦給予L-T4治療。（推薦級(jí)別B）推薦3-4：妊娠期亞臨床甲減的治療方法、治療目標(biāo)和監(jiān)測(cè)頻度與臨床甲減相同。L-T4的治療劑量可能小于臨床甲減?？梢愿鶕?jù)TSH升高程度，給予不同劑量L-T4治療。（推薦級(jí)別B）四、單純低甲狀腺素血癥問(wèn)題18： 如何診斷妊娠期單純低甲狀腺素血癥？單純低甲狀腺素血癥（Isolated Hypothyroxinemia）是指孕婦血清TSH水平正常，而FT4水平低于參考值范圍的第5或者第10個(gè)百分位點(diǎn)。這里的參考值指的是妊娠期特異的FT4參考值（2.5th97.5th）。表3列舉了國(guó)內(nèi)3所醫(yī)院采用4種試劑建立的4組妊娠婦女的血清FT4的參考值。推薦4-1：血清FT4水平低于妊娠期特異參考值的第10個(gè)（P10）或者第5個(gè)百分位點(diǎn)（P5），血清TSH正常（妊娠期特異參考值的2.5th97.5th），可以診斷為低甲狀腺素血癥。單純性低甲狀腺素血癥是指甲狀腺自身抗體陰性的低甲狀腺素血癥。（推薦級(jí)別B）問(wèn)題19： 妊娠期單純低甲狀腺素血癥有什么不良影響？關(guān)于單純低甲狀腺素血癥對(duì)胎兒發(fā)育不良影響尚不清楚。Pop等曾報(bào)道，F(xiàn)T4水平處于第10個(gè)百分位點(diǎn)以下的孕婦后代的智力評(píng)分減低25。這些孕婦的TSH水平通常是正常的。李元賓等發(fā)現(xiàn)單純低甲狀腺素血癥（TSH正常、TPOAb陰性）的孕婦，其后代IQ減低22。荷蘭Generation R study是一項(xiàng)非隨機(jī)前瞻性研究，他們發(fā)現(xiàn)單純低甲狀腺素血癥（血清FT4低于第5或者第10個(gè)百分位點(diǎn)）對(duì)孕婦后代（3歲）交流能力產(chǎn)生不良影響，其風(fēng)險(xiǎn)升高1.5到2倍26。問(wèn)題20：妊娠期單純低甲狀腺素血癥應(yīng)該接受治療嗎？目前為止，還沒(méi)有對(duì)單純低甲狀腺素血癥干預(yù)的報(bào)告。所以對(duì)妊娠期單純低甲狀腺素血癥治療尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。推薦4-2：?jiǎn)渭冃缘图谞钕偎匮Y增加不良妊娠結(jié)局和后代神經(jīng)智力發(fā)育損害的證據(jù)不足，所以不推薦L-T4治療。（推薦級(jí)別C）五、甲狀腺自身抗體陽(yáng)性問(wèn)題21：?jiǎn)渭兗谞钕僮陨砜贵w陽(yáng)性孕婦甲狀腺功能可能出現(xiàn)哪些損害？Glinoer等進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究，對(duì)87例甲功正常、TPOAb陽(yáng)性的婦女孕前及妊娠早期進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)有近20%婦女在妊娠時(shí)TSH4mIU/L；Negro等進(jìn)行的RCT研究證實(shí)，在甲功正常而甲狀腺自身抗體陽(yáng)性婦女中，TSH水平隨著妊娠進(jìn)展而逐漸增高，在妊娠第12周平均增高1.73.5mIU/L，僅有19%婦女在分娩時(shí)TSH水平正常27。這些研究證實(shí)：在妊娠期甲狀腺激素需求增加的情況下，已經(jīng)受到自身免疫損傷的甲狀腺可以出現(xiàn)亞臨床甲減或者臨床甲減?？傮w來(lái)說(shuō)，抗體陽(yáng)性患者在妊娠前三個(gè)月，殘留的甲狀腺功能仍然可以滿足妊娠的需求，但是在妊娠晚期，病態(tài)的甲狀腺因?yàn)槭Т鷥斂沙霈F(xiàn)亞臨床甲減或者臨床甲減。問(wèn)題22：對(duì)甲狀腺自身抗體陽(yáng)性（甲功正常）孕婦如何治療和監(jiān)測(cè)？應(yīng)對(duì)甲功正常但甲狀腺抗體陽(yáng)性的孕婦實(shí)行監(jiān)測(cè)，每46周檢查一次。如果發(fā)現(xiàn)TSH升高幅度超過(guò)了正常范圍，應(yīng)該及時(shí)給予治療13。由于在妊娠期對(duì)甲狀腺激素的需求逐漸增高，所以在妊娠中期需要連續(xù)監(jiān)測(cè)。在妊娠2632周應(yīng)至少檢測(cè)一次。推薦5-1:甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的診斷標(biāo)準(zhǔn)是TPOAb的滴度超過(guò)試劑盒提供的參考值上限。單純甲狀腺自身抗體陽(yáng)性不伴有血清TSH升高和FT4降低，也稱為甲功正常的甲狀腺自身抗體陽(yáng)性。（推薦級(jí)別A）推薦5-2：甲功正常的甲狀腺自身抗體陽(yáng)性婦女妊娠期間需要定期監(jiān)測(cè)血清TSH。妊娠前半期，血清TSH應(yīng)該每46周檢測(cè)一次，在妊娠2632周應(yīng)至少檢測(cè)一次。如果發(fā)現(xiàn)TSH超過(guò)了妊娠特異的參考值范圍，應(yīng)該給予L-T4治療。（推薦級(jí)別B）問(wèn)題23：甲狀腺自身抗體陽(yáng)性與流產(chǎn)之間有聯(lián)系嗎？自然流產(chǎn)是指妊娠時(shí)間不足28周且胎兒體重不足1000克而自動(dòng)終止妊娠的結(jié)局。Stagnaro-Green研究組首次指出了流產(chǎn)和甲狀腺自身抗體之間的關(guān)系。甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的病人流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)2倍增加（17% vs 8.4%，p=0.011）28。Glinoer研究組報(bào)道TPO-Ab陽(yáng)性者流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加4倍（13.3% vs. 3.3%，p0.001）29。Sezer研究組在一項(xiàng)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體陽(yáng)性婦女的流產(chǎn)率沒(méi)有增加（28.6% vs 20%，P=NS）。然而，他們發(fā)現(xiàn)與足月妊娠婦女相比，有較高滴度TgAb的孕婦易發(fā)生流產(chǎn)。8項(xiàng)病例對(duì)照研究和10項(xiàng)隨訪研究的薈萃分析獲得了甲狀腺自身抗體和自然流產(chǎn)之間的關(guān)系（OR 2.30, 95% CI1.82.95）30。英國(guó)倫敦女王瑪麗大學(xué)對(duì)甲狀腺自身抗體與流產(chǎn)關(guān)系的31項(xiàng)研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，其中19項(xiàng)是隊(duì)列研究，12項(xiàng)是病例對(duì)照研究，涉及研究對(duì)象12,126例。28項(xiàng)研究證實(shí)甲狀腺抗體與流產(chǎn)顯著相關(guān)?？贵w陽(yáng)性組的流產(chǎn)發(fā)生率升高3倍，OR值3.90；補(bǔ)充L-T4組流產(chǎn)的發(fā)生率減少52% 128。問(wèn)題24：甲狀腺自身抗體陽(yáng)性與習(xí)慣性流產(chǎn)之間有聯(lián)系嗎？習(xí)慣性流產(chǎn)是指自然流產(chǎn)連續(xù)發(fā)生3次或以上者。Irivani研究組的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)習(xí)慣性流產(chǎn)患者的甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率顯著增高（OR 2.24, 95% CI 1.53.3）。Kutteh發(fā)現(xiàn)，與200名健康對(duì)照組比較，700名甲狀腺自身抗體陽(yáng)性婦女習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)生率增高（22.5% vs. 14.5%，P=0.01）。Pratt研究組報(bào)道習(xí)慣性流產(chǎn)的甲狀腺自身抗體陽(yáng)性婦女，下一次妊娠的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)升高；但是Esplin研究組發(fā)現(xiàn)習(xí)慣性流產(chǎn)婦女和健康對(duì)照組之間甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率沒(méi)有差別31-35。問(wèn)題25：甲狀腺自身抗體對(duì)人工輔助生殖的影響？一些研究報(bào)告，甲狀腺自身抗體陽(yáng)性婦女接受輔助生殖，其流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加36；另一些研究沒(méi)有得出相關(guān)性37。對(duì)于4項(xiàng)研究的薈萃分析顯示：甲狀腺自身抗體陽(yáng)性時(shí)流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增高（RR 1.99，CI 1.42-2.79）38。問(wèn)題26：甲狀腺自身抗體與早產(chǎn)之間的聯(lián)系？早產(chǎn)是指妊娠2837周之間出生者。Glinoer的前瞻研究中發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體陽(yáng)性婦女的早產(chǎn)率明顯升高（16% vs. 8%，P0.005）29；Ghafoor等對(duì)1500名甲功正常婦女進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，TPOAb陽(yáng)性婦女比TPOAb陰性婦女的早產(chǎn)發(fā)生率顯著增高（26.8% vs. 8.0%，P 0.01）；Iijima未發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身抗體陽(yáng)性婦女的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)升高（3% vs. 3.1%）39；Haddow報(bào)告妊娠第一階段，甲狀腺抗體陽(yáng)性婦女的胎膜早破明顯增加，而早產(chǎn)的發(fā)生率沒(méi)有增加40。后者的數(shù)據(jù)顯示，極早產(chǎn)（孕32周前發(fā)生的早產(chǎn)）和甲狀腺自身抗體陽(yáng)性之間有聯(lián)系OR 值1.73（1.002.97）。英國(guó)倫敦女王瑪麗大學(xué)分析了甲狀腺自身抗體與早產(chǎn)關(guān)系的5項(xiàng)研究，涉及研究對(duì)象12,566例，結(jié)果提示抗體陽(yáng)性組早產(chǎn)發(fā)生率升高2倍(OR值2.07)，L-T4治療可以使早產(chǎn)發(fā)生危險(xiǎn)減少69% 128。問(wèn)題27：L-T4干預(yù)甲狀腺自身抗體對(duì)早產(chǎn)有治療效果嗎？目前僅有一項(xiàng)來(lái)自Negro等的前瞻性干預(yù)試驗(yàn)41，與甲功正常TPOAb陰性婦女相比，甲功正常TPOAb陽(yáng)性婦女早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加（22.4% vs. 8.2%，P0.01）。經(jīng)L-T4干預(yù)后，早產(chǎn)發(fā)生率明顯低于非干預(yù)組（7% vs. 22.4%，P0.05）。推薦5-3：甲狀腺自身抗體陽(yáng)性增加流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，但是干預(yù)治療的RCT研究甚少，不推薦也不反對(duì)給予干預(yù)治療。（推薦級(jí)別C）六、產(chǎn)后甲狀腺炎問(wèn)題28：產(chǎn)后甲狀腺炎的診斷？產(chǎn)后甲狀腺炎（PPT）是自身免疫甲狀腺炎的一個(gè)類型。一般在產(chǎn)后發(fā)病，整個(gè)病程持續(xù)612個(gè)月。典型病例臨床經(jīng)歷三期，即甲狀腺毒癥期、甲減期和恢復(fù)期。非典型病例可以僅表現(xiàn)為甲狀腺毒癥期或者甲減期。實(shí)驗(yàn)室檢查TPOAb或/和TgAb陽(yáng)性。TT4、FT4先升高后降低，131碘攝取率先降低后升高。PPT甲狀腺毒癥期需要與產(chǎn)后發(fā)生的Graves病鑒別。PPT的甲狀腺毒癥是由于甲狀腺組織破壞，甲狀腺激素漏出所致，而Graves病甲狀腺毒癥是由于甲狀腺功能亢進(jìn)所致。Graves病甲亢病情較重，常伴有眼征，TRAb陽(yáng)性。推薦6-1: PPT在產(chǎn)后1年內(nèi)發(fā)病，持續(xù)612個(gè)月。典型病例臨床經(jīng)歷三期，即甲狀腺毒癥期、甲減期和恢復(fù)期。非典型病例可以僅表現(xiàn)為甲狀腺毒癥期或者甲減期。妊娠初期TPOAb陽(yáng)性婦女，3050%發(fā)生PPT。（推薦級(jí)別A）問(wèn)題29：產(chǎn)后甲狀腺炎的患病率？PPT的患病率8.1%（1.116.7%）42?；加衅渌庖咝约膊〉膵D女會(huì)增加患PPT的風(fēng)險(xiǎn)。1型糖尿病發(fā)生PPT為25%，慢性病毒性肝炎為25%，系統(tǒng)性紅斑狼瘡為14%。44% PPT有Graves病病史43。70% PPT于第二次分娩后再患PPT。正在用L-T4治療橋本甲狀腺炎的婦女甲狀腺若未完全萎縮，一旦懷孕，會(huì)增加患PPT的風(fēng)險(xiǎn)44.問(wèn)題30：產(chǎn)后甲狀腺炎與產(chǎn)后抑郁癥之間的聯(lián)系？很多研究評(píng)估了PPT與產(chǎn)后抑郁癥的關(guān)系，得出結(jié)論不同。兩個(gè)研究報(bào)告：在不考慮甲狀腺功能減低的前提下，甲狀腺自身抗體與產(chǎn)后抑郁有明顯的相關(guān)性45,46。另一項(xiàng)研究則報(bào)告兩者無(wú)相關(guān)性47。一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)采用L-T4 與安慰劑治療TPOAb陽(yáng)性的產(chǎn)后抑郁癥，結(jié)果顯示沒(méi)有差異48。問(wèn)題31：產(chǎn)后甲狀腺炎的甲狀腺毒癥期如何治療？產(chǎn)后甲狀腺炎甲狀腺毒癥期的癥狀往往比較溫和，不主張給予ATD治療49。對(duì)有癥狀的婦女可選用受體阻滯劑治療，例如普萘洛爾，采取盡量小的劑量，需要用藥數(shù)月。推薦6-2:甲狀腺毒癥期不給予ATD治療。受體阻斷劑（例如普萘洛爾）可以減輕癥狀。受體阻斷劑盡量使用最小劑量，療程盡量縮短。（推薦級(jí)別B）問(wèn)題32：產(chǎn)后甲狀腺炎的甲減期如何治療？產(chǎn)后甲狀腺炎甲減期癥狀嚴(yán)重者可以給予L-T4治療。隨訪頻度：每48周一次。在治療612個(gè)月后，可以嘗試逐漸減小劑量。對(duì)于有再次妊娠意向、已妊娠或在哺乳期的婦女不應(yīng)減小L-T4的治療劑量。推薦6-3: 甲狀腺毒癥期之后，每2個(gè)月復(fù)查一次血清TSH，目的是及時(shí)發(fā)現(xiàn)甲減期。（推薦級(jí)別B）推薦6-4: 甲減期給予L-T4治療，每48周復(fù)查一次血清TSH。（推薦級(jí)別B）推薦6-5: 甲減期持續(xù)治療612個(gè)月后，L-T4開(kāi)始逐漸減量。如果此時(shí)患者正在哺乳，暫不減少L-T4的劑量。（推薦級(jí)別C）問(wèn)題33：如何估計(jì)產(chǎn)后甲狀腺炎的預(yù)后？一年之內(nèi)1020%甲功已經(jīng)恢復(fù)正常的婦女發(fā)展為永久性甲減50,51。在58年期間，約有50%的婦女發(fā)展為永久性甲減52。發(fā)生永久性甲減的危險(xiǎn)因素包括：甲減程度，TPOAb滴度，產(chǎn)婦年齡及流產(chǎn)史等。所以PPT 患者在發(fā)病后8年內(nèi)，應(yīng)當(dāng)每年復(fù)查TSH，盡早發(fā)現(xiàn)甲減，盡早治療。推薦6-6: 20%以上PPT患者發(fā)展為永久性甲減。需要在發(fā)病后8年內(nèi)每年檢查血清TSH，早期發(fā)現(xiàn)永久性甲減并給予治療。（推薦級(jí)別A）推薦6-7: 使用L-T4預(yù)防TPOAb陽(yáng)性孕婦PPT發(fā)生沒(méi)有效果。（推薦級(jí)別D）七、妊娠期甲狀腺毒癥問(wèn)題34：妊娠期甲狀腺毒癥的病因？妊娠期甲狀腺毒癥患病率為1%，其中臨床甲亢占0.4%，亞臨床甲亢占0.6%。分析病因，Graves病占85%，包括妊娠前和新發(fā)Graves病；妊娠甲亢綜合征（Syndrome of Gestational Hyperthyroidism，SGH）也稱為一過(guò)性甲亢（transient hyperthyroidism），占10%；甲狀腺高功能腺瘤、結(jié)節(jié)甲狀腺腫、葡萄胎等僅占5%53，54。推薦7-1：T1期血清TSH0.1mIU/L，提示存在甲狀腺毒癥的可能。應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步測(cè)定FT4、TT3和TRAb、TPOAb。但是禁忌131碘攝取率和放射性核素掃描檢查。更不能做131碘治療。（推薦級(jí)別A）問(wèn)題35：妊娠甲亢綜合征（SGH）的診斷？SGH發(fā)生在妊娠前半期，呈一過(guò)性，與hCG產(chǎn)生增多，過(guò)度刺激甲狀腺激素產(chǎn)生有關(guān)54。臨床特點(diǎn)是810周發(fā)病，心悸、焦慮、多汗等高代謝癥狀，血清FT4和TT4升高，血清TSH降低或者不能測(cè)及，甲狀腺自身抗體陰性。本病與妊娠劇吐（Hyperemesis Gravidarum）相關(guān)，3060%妊娠劇吐者發(fā)生SGH。妊娠劇吐臨床表現(xiàn)為妊娠早期劇烈地惡心、嘔吐，體重下降5%以上，伴有脫水和酮癥，血清hCG水平升高，發(fā)病率0.510/100055。Tan等報(bào)告39例妊娠甲亢合并妊娠劇吐，妊娠89周FT4升高至40pmol/L,妊娠14-15周FT4恢復(fù)正常，妊娠19周TSH仍處于被抑制狀態(tài)。SGH需要與Graves病甲亢鑒別，后者常伴有眼征及TRAb、TPOAb等甲狀腺自身抗體陽(yáng)性。推薦7-2血清TSH妊娠特異參考值上限，排除妊娠甲亢綜合征（SGH）后，甲亢診斷可以成立。（推薦級(jí)別A）問(wèn)題36：妊娠甲亢綜合征的處理？SGH以對(duì)癥治療為主。妊娠劇吐需要控制嘔吐，糾正脫水，維持水電解質(zhì)平衡。不主張給予ATD治療56，因?yàn)橐话阍谌焉?418周，血清甲狀腺激素可以恢復(fù)至正常。當(dāng)SGH與Graves甲亢鑒別困難時(shí)，可以短期使用ATD（如PTU）。Graves病甲亢不易緩解，需要ATD進(jìn)一步治療。推薦7-3：妊娠甲亢綜合征（SGH）與胎盤分泌過(guò)量的hCG有關(guān)，治療以支持療法為主，糾正脫水和電解質(zhì)紊亂。不主張給予ATD治療。（推薦級(jí)別A）問(wèn)題37：Graves病婦女懷孕前治療方法的選擇？如果Graves病患者選擇甲狀腺手術(shù)切除或者131碘治療，有下述推薦要點(diǎn)：患者TRAb高滴度，計(jì)劃在兩年內(nèi)懷孕者，應(yīng)當(dāng)選擇甲狀腺手術(shù)切除。因?yàn)閼?yīng)用131碘治療后，TRAb保持高滴度持續(xù)數(shù)月之久，影響胎兒的質(zhì)量57；131碘消甲治療前48小時(shí)，需要做妊娠試驗(yàn)，核實(shí)是否懷孕，以避免131碘對(duì)胎兒的輻射作用；甲狀腺手術(shù)或者131碘消甲治療后6個(gè)月方可懷孕。這個(gè)階段接受L-T4的替代治療，使血清TSH維持在0.32.5mIU/L水平。如果Graves病患者選擇ATD治療，有下述推薦要點(diǎn)：甲巰咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU）對(duì)母親和胎兒都有風(fēng)險(xiǎn)；MMI有可能致胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)，所以建議計(jì)劃懷孕前停用MMI，改換PTU。妊娠T1期優(yōu)先選用PTU，MMI為二線選擇；T1期過(guò)后，再改換為MMI，避免PTU的肝臟毒性發(fā)生。妊娠期間甲狀腺功能狀態(tài)與妊娠結(jié)局直接相關(guān)58,59。甲狀腺毒癥控制不良與流產(chǎn)、妊娠高血壓、早產(chǎn)、低體重兒、宮內(nèi)生長(zhǎng)限制、死產(chǎn)（胎兒在分娩時(shí)死亡）、甲狀腺危象及孕婦充血性心衰相關(guān)60。推薦7-4：已患甲亢的婦女最好在甲狀腺功能控制至正常后懷孕，以減少妊娠不良結(jié)局。（推薦級(jí)別A）問(wèn)題38：控制妊娠期發(fā)生的甲亢如何選擇藥物？常用的抗甲狀腺藥物（ATD）有兩種：MMI和PTU。MMI致胎兒發(fā)育畸形已有報(bào)告，主要是皮膚發(fā)育不全和“甲巰咪唑相關(guān)的胚胎病”，包括鼻后孔和食管的閉鎖、顏面畸形61。所以在懷孕前和妊娠T1期優(yōu)先選擇PTU，避免使用MMI。但是最近美國(guó)FDA報(bào)告PTU可能引起肝臟損害，甚至導(dǎo)致急性肝臟衰竭，建議僅在妊娠T1期使用PTU，以減少造成肝臟損傷的幾率62。所以，除T1期外，優(yōu)先選擇MMI。PTU與MMI的等效劑量比是10：1到15：1 (即PTU100mg = MMI 7.5-10mg )。ATD起始劑量取決于癥狀的嚴(yán)重程度及血清甲狀腺激素的水平?？偟膩?lái)說(shuō)，ATD起始劑量如下：MMI 515mg/天,或者PTU 50300mg/天，每日分次服用。對(duì)于PTU引起的急性肝衰竭國(guó)內(nèi)尚缺乏調(diào)查報(bào)告。在PTU和MMI轉(zhuǎn)換時(shí)應(yīng)當(dāng)注意監(jiān)測(cè)甲狀腺功能變化及藥物不良反應(yīng)（特別是血象和肝功能）。腎上腺素受體阻斷劑，普萘洛爾2030mg/天，每6-8小時(shí)服用，對(duì)控制甲亢高代謝癥狀有幫助。應(yīng)用受體阻滯劑長(zhǎng)期治療與宮內(nèi)生長(zhǎng)限制、胎兒心動(dòng)過(guò)緩和新生兒低血糖癥相關(guān)，使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊，且避免長(zhǎng)期使用63。腎上腺素受體阻斷劑可用于甲狀腺切除術(shù)前準(zhǔn)備。，推薦7-5：控制妊娠期甲亢，T1期優(yōu)先選擇PTU，MMI為二線選擇。T2、T3期優(yōu)先選擇MMI。（推薦級(jí)別E）推薦7-6：控制妊娠期甲亢，不推薦ATD與L-T4聯(lián)合用藥。因?yàn)檫@樣會(huì)增加ATD的治療劑量，導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)甲減。（推薦級(jí)別D）問(wèn)題39：妊娠期甲亢控制的目標(biāo)？抗甲狀腺藥物可以通過(guò)胎盤屏障。為了避免對(duì)胎兒的不良影響，應(yīng)當(dāng)使用最小劑量的ATD實(shí)現(xiàn)其控制目標(biāo)，即孕婦血清FT4值接近或者輕度高于參考值上限。治療起始階段每24周監(jiān)測(cè)一次TSH和FT4，達(dá)到目標(biāo)值后每46周監(jiān)測(cè)一次64。應(yīng)該避免ATD的過(guò)度治療，因?yàn)橛袑?dǎo)致胎兒甲狀腺腫及甲減的可能65。孕婦血清FT4是甲亢控制的主要監(jiān)測(cè)指標(biāo),因?yàn)檠錞SH在妊娠期間幾乎測(cè)不到。不推薦血清TT3作為監(jiān)測(cè)指標(biāo)，因?yàn)橛形墨I(xiàn)報(bào)道母體TT3達(dá)到正常時(shí)，胎兒的TSH已經(jīng)升高66,但是T3型甲狀腺毒癥孕婦除外。從自然病程看，Graves病甲亢在妊娠T1期可能加重，此后逐漸改善。所以，妊娠中后期可以減少ATD劑量,在妊娠T3期有2030%患者可以停用ATD67;但伴有高水平TRAb的孕婦除外，這些病例中ATD需持續(xù)應(yīng)用直到分娩。Graves病癥狀加重經(jīng)常發(fā)生在分娩后68。推薦7-7：妊娠期間監(jiān)測(cè)甲亢的控制指標(biāo)首選血清FT4?？刂频哪繕?biāo)是使血清FT4接近或者輕度高于參考值的上限。（推薦級(jí)別B）推薦7-8：應(yīng)用ATD治療的婦女，F(xiàn)T4和TSH應(yīng)當(dāng)每26周監(jiān)測(cè)一次。（推薦級(jí)別B）問(wèn)題40：妊娠期間可否采取手術(shù)療法治療甲亢？妊娠期甲亢采取甲狀腺切除術(shù)的適應(yīng)證是：對(duì)ATD過(guò)敏；需要大劑量ATD才能控制甲亢；患者不依從ATD治療。如果確定手術(shù)，T2期是最佳時(shí)間。手術(shù)時(shí)測(cè)定孕婦TRAb滴度，以評(píng)估胎兒發(fā)生甲亢的潛在危險(xiǎn)性69。推薦應(yīng)用受體阻斷劑和短期碘化鉀溶液(50100mg/天)行術(shù)前準(zhǔn)備70。推薦7-9：妊娠期間原則上不采取手術(shù)療法治療甲亢。如果確實(shí)需要，甲狀腺切除術(shù)選擇的最佳時(shí)機(jī)是T2期的后半期。（推薦級(jí)別A）問(wèn)題41：孕婦TRAb滴度測(cè)定的意義？TRAb滴度是Graves病活動(dòng)的主要標(biāo)志。TRAb滴度升高提示可能發(fā)生下列情況：胎兒甲亢；新生兒甲亢；胎兒甲減；新生兒甲減；中樞性甲減。上述并發(fā)癥的發(fā)生依賴下述因素：妊娠期間甲亢控制不佳可能誘發(fā)短暫的胎兒中樞性甲減66,67；過(guò)量ATD與胎兒及新生兒甲減有關(guān)68；在妊娠2226周時(shí)高滴度TRAb是胎兒或新生兒甲亢的危險(xiǎn)因素71；95%活動(dòng)性Graves甲亢的TRAb滴度升高，并且在甲狀腺切除手術(shù)后依然持續(xù)升高57。妊娠Graves病需要監(jiān)測(cè)TRAb的適應(yīng)證72：