長QT間期綜合征.doc

長Q-T間期綜合征病因(一)發(fā)病原因 長Q-T間期綜合征的病因很多包括先天性和獲得性兩個(gè)方面 1.先天性長Q-T間期綜合征 包括常染色體顯性遺傳的Romano Ward綜合征和常染色體隱性遺傳的Jervell Lange-Nielsen綜合征前者聽力正常后者伴有先天性耳聾 關(guān)于先天性長Q-T綜合征的原因曾有許多學(xué)者提出了不同的假說包括交感神經(jīng)支配不平衡心肌復(fù)極異常心臟內(nèi)神經(jīng)變性及先天性心肌酶缺乏等目前認(rèn)為先天性長Q-T綜合征是由于調(diào)控心室肌細(xì)胞膜復(fù)極化離子通道的基因發(fā)生突變所致 1991年Keating等用DNA探針技術(shù)發(fā)現(xiàn)在一個(gè)家庭的40名長Q-T綜合征的基因與IIarvey ras 1基因緊密相關(guān)或許就是長Q-T綜合征的病變基因并且這一發(fā)現(xiàn)在另外6個(gè)長Q-T綜合征的家庭中得到證實(shí)Harvey ras 1基因位于11號(hào)染色體的短臂上蛋白產(chǎn)物是鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白即G蛋白分布于細(xì)胞膜的內(nèi)層與各種激素的受體和效應(yīng)器如腺苷酸環(huán)化酶磷脂酶C和離子通道等有關(guān)Codina等觀察到G蛋白和Ras蛋白調(diào)整心肌細(xì)胞受乙酰膽堿激活的K 通道影響但不足的是Moss并未發(fā)現(xiàn)Harvey ras 1基因與長Q-T綜合征的轉(zhuǎn)化關(guān)系1995年Wang等證實(shí)特發(fā)性長Q-T綜合征與編碼心肌細(xì)胞離子通道蛋白的基因突變有關(guān)并證實(shí)至少有3個(gè)致病基因存在即第3,7,11號(hào)染色體上scN5AHERG及KVLQTl基因的突變SCN5A編碼合成心肌細(xì)胞鈉通道,HERG編碼合成心肌細(xì)胞鉀通道KVLQTl的功能尚不十分清楚也可能與某些鉀通道的合成有關(guān) 2.獲得性長Q-T間期綜合征 (1)藥物作用：近年來臨床藥理學(xué)的深入研究及心電監(jiān)護(hù)儀的廣泛應(yīng)用發(fā)現(xiàn)致Q-T間期延長及Tdp尖端扭轉(zhuǎn)型室速的藥物越來越多包括： 抗心律失常藥：在各種致長Q-T間期綜合征的藥物中以抗心律失常藥物最常見其中又以類抗心律失常藥最易引起長Q-T間期綜合征a類抗心律失常藥如奎尼丁丙吡胺普魯卡因胺可中度抑制傳導(dǎo)延長心室復(fù)極是引起Tdp的確切的原因而b類抗心律失常藥如利多卡因妥卡安美西律并不延長心室復(fù)極是否引起長Q-T綜合征尚有爭議c類抗心律失常藥如氟卡尼恩卡尼等可輕度延長心室復(fù)極?？梢鹗倚孕膭?dòng)過速但是否引起Tdp認(rèn)識(shí)尚不一致類抗心律失常藥物即受體阻滯藥中僅Sotolol可致長Q-T綜合征類抗心律失常藥物和胺碘酮已證實(shí)可致長Q-T綜合征及Tdp類抗心律失常藥即鈣拮抗藥中僅Bepridil可引起長Q-T綜合征及Tdp 酚噻嗪類藥 三環(huán)和四環(huán)抗抑郁藥紅霉素注射劑及有機(jī)磷殺蟲劑等均可引起長Q-T綜合征 (2)電解質(zhì)代謝紊亂：文獻(xiàn)報(bào)道低血鉀低血鎂低血鈣等都可引起長Q-T綜合征但以低血鉀最為常見輕度血鉀降低時(shí)Q-T間期延長不明顯;中重度降低時(shí)T波與u波融合則發(fā)生長Q-T綜合征 (3)緩慢型心律失常：是引起長Q-T綜合征的常見原因其中最常見的是高度房室傳導(dǎo)阻滯或完全性房室傳導(dǎo)阻滯國內(nèi)段氏報(bào)道致Tdp者占25.6%;其次為嚴(yán)重竇性心動(dòng)過緩也可見于交界性心律竇房阻滯 (4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。耗X外傷腦血管意外腦腫瘤等均可引起長Q-T綜合征尤其是蛛網(wǎng)膜下腔出血者最易發(fā)生 (5)冠心?。汗谛牟‰m不是長Q-T綜合征的常見原因但急性心肌梗死變異性心絞痛的患者也可發(fā)生Q-T間期延長及Tdp (6)其他原因：強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良二尖瓣脫垂綜合征原發(fā)性心肌病心肌炎均可發(fā)生長Q-T綜合征 (二)發(fā)病機(jī)制 長Q-T間期綜合征的發(fā)病原理至今尚未完全闡明許多學(xué)者提出了一些假說但比較引人注目的有兩種： 1.復(fù)極離散假說 該學(xué)說認(rèn)為Q-T間期延長Tdp的發(fā)生系由于心肌不同部位的復(fù)極不一致所致 這一學(xué)說的思想基礎(chǔ)可追溯到1940年那時(shí)wigg等在研究室顫的發(fā)病原理時(shí)提出了不同部位的心肌處于不同復(fù)極階段時(shí)易于發(fā)生折返性心律失常并使用了“易損性(Vulnerability)”這一術(shù)語來說明當(dāng)在心室不同部位給予較強(qiáng)刺激時(shí)激動(dòng)首先沿著復(fù)極后的心肌擴(kuò)布而未完全復(fù)極的心肌傳導(dǎo)延緩或阻滯當(dāng)這些未完全復(fù)極的心肌最終復(fù)極完畢后激動(dòng)又折回這些心肌結(jié)果形成多部位的不穩(wěn)定的折返通道產(chǎn)生多形性室性心動(dòng)過速和室顫1963年Han等發(fā)展了這一學(xué)說并提出“不應(yīng)性離散”的概念認(rèn)為不同部位心肌的相對(duì)不應(yīng)期明顯不一致時(shí)易于發(fā)生心律失常 根據(jù)上述假說許多學(xué)者將復(fù)極離散用于探討長Q-T綜合征的發(fā)病原理并認(rèn)為Q-T間期延長及Tu波可能反映了某些部位心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位的復(fù)極時(shí)間明顯延遲有人研究表明正常心肌的復(fù)極離散時(shí)間為3181ms而長Q-T綜合征患者的復(fù)極離散時(shí)間可達(dá)100270ms尤其在緩慢心律時(shí)離散時(shí)間增加更為明顯 長Q-T綜合征患者的Tdp常發(fā)生在心動(dòng)過緩長R-R間期之后也可被R on T所誘發(fā)并可被快速心律所抑制低血鉀癥可延長心室肌的相對(duì)不應(yīng)期及增加復(fù)極離散時(shí)間某些延長心室肌復(fù)極時(shí)間的藥物如奎尼丁普魯卡因胺等可誘發(fā)長Q-T綜合征等這些都支持復(fù)極離散的學(xué)說但是該學(xué)說并不能完全解釋長Q-T綜合征的發(fā)生例如該學(xué)說不能解釋長Q-T綜合征的引發(fā)沖動(dòng)即中斷竇性搏動(dòng)Tu波而發(fā)生折返過程的第1個(gè)異位搏動(dòng)根據(jù)不應(yīng)性的離散理論在Tu波時(shí)刺激易于誘發(fā)室上性心動(dòng)過速但臨床實(shí)踐結(jié)果并非如此 2.心臟交感神經(jīng)支配不平衡學(xué)說 該學(xué)說于1975年由Schwartz所提出主要針對(duì)腎上腺素依賴性長Q-T綜合征而言認(rèn)為本病的發(fā)生系由于左側(cè)心臟的交感神經(jīng)傳出纖維活動(dòng)過度而右側(cè)功能減退所致 本學(xué)說的理論基礎(chǔ)來自于實(shí)驗(yàn)及臨床研究早在1966年Yanowitz等在狗的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)刺激左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)或切除右側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)可使Q-T間期延長并在豬的實(shí)驗(yàn)中也得到同樣的結(jié)果1990年Malfatto等給新生大鼠注入神經(jīng)生長因子而產(chǎn)生異常的交感神經(jīng)支配也引起了Q-T間期延長最有力的支持材料是臨床觀察例如本病患者常有竇性心律減慢,與右側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)的活動(dòng)減弱有關(guān)1971年Moss和McDonald首先采用左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)切除術(shù)治療本病有效最近Schwartz等報(bào)道85例長Q-T綜合征經(jīng)阻滯藥治療無效后行左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)切除后心律失常明顯減少 盡管本學(xué)說的支持點(diǎn)很多但也有許多結(jié)果不相一致 3.后除極假說 晚近許多學(xué)者根據(jù)細(xì)胞電生理研究及臨床研究的結(jié)果認(rèn)為長Q-T綜合征的機(jī)制是后除極(after depolarization)后除極是指在動(dòng)作電位的鋒電位之后膜電位并不立即恢復(fù)到靜息狀態(tài)而是繼續(xù)表現(xiàn)一些幅度較低而持續(xù)較長時(shí)間的電位波動(dòng)根據(jù)出現(xiàn)的時(shí)間早晚不同后除極可分為早期后除極和延遲后除極早期后除極(early afterdepolarization EAD)是發(fā)生在心室復(fù)極早期即動(dòng)作電位23相的振蕩性電位在心動(dòng)過緩時(shí)該電位的振幅可增大其發(fā)生機(jī)制尚不清楚可能與背景鉀電導(dǎo)減弱使K 外向電流變小或Na 內(nèi)向電流Ca2 內(nèi)向電流增強(qiáng)有關(guān)以上因素均可導(dǎo)致復(fù)極過程變慢動(dòng)作電位時(shí)程延長晚期后除極(delay afterde polarization DAD)是發(fā)生在心室復(fù)極的晚期即動(dòng)作電位3相終了時(shí)的電位在心率增快時(shí)該電位的振幅增加其發(fā)生機(jī)制是細(xì)胞內(nèi)鈣異常增加由瞬間內(nèi)向電流(ITi)引發(fā)振蕩性后電位所致 起初由于延遲后除極依賴于腎上腺素的刺激推測可能是先天性長Q-T綜合征的基礎(chǔ)而早期后除極具有心動(dòng)過緩依賴性或(起搏)周期長度依賴性推測可能是獲得性長Q-T綜合征的基礎(chǔ)認(rèn)為延遲后除極是先天性長Q-T綜合征發(fā)病基礎(chǔ)的理由是在腎上腺素的刺激下延遲后除極的振幅增大并且許多實(shí)驗(yàn)及臨床研究結(jié)果也提示這一點(diǎn)例如早年有人發(fā)現(xiàn)浸入兒茶酚胺中的犬心浦肯野氏纖維冠狀竇和猿心二尖瓣等均可產(chǎn)生延遲后除極1984年Schechter等在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)犬心室肌細(xì)胞在腎上腺素的單獨(dú)作用下即可產(chǎn)生延遲后除極但是近年來的研究表明先天性長Q-T綜合征和獲得性長Q-T綜合征的病理生理機(jī)制都是早期后除極 在先天性長Q-T間期綜合征的研究中Levine Bailey和El sherif等發(fā)現(xiàn)阻滯鉀通道及增加鈣內(nèi)流能誘發(fā)早期后除極的發(fā)生從而延長心肌復(fù)極時(shí)間而引起觸發(fā)活動(dòng)及室性快速性心律失常1981年Hartzler Osborn等用常規(guī)雙極電極技術(shù)在Jerye和Lange Nielsen綜合征患者的右室肌記錄到早期后除極并發(fā)現(xiàn)在左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)阻斷后其振幅明顯降低隨后Bonatti等報(bào)道10例長Q-T綜合征其中8例為獲得性長Q-T綜合征而2例為先天性長Q-T綜合征所有病例均可用單相動(dòng)作電位記錄技術(shù)記錄到早期后除極并發(fā)現(xiàn)先天性與獲得性之間并無明顯區(qū)別最近EggeLing等用信號(hào)平均心電圖技術(shù)在體表記錄到Romano Ward長Q-T綜合征患者早期后除極并發(fā)現(xiàn)使用阻滯劑后可以消失根據(jù)基因突變結(jié)果Vincent和Eggeling進(jìn)一步推測Harlleg ras 1基因的產(chǎn)生使G蛋白的功能發(fā)生改變使細(xì)胞膜的鉀離子通道和-腎上腺素能受體發(fā)生損害導(dǎo)致早期后除極及心律失常 獲得性長Q-T間期綜合征的發(fā)生機(jī)制已有較一致的認(rèn)識(shí)即由早期后除極所致這一結(jié)論已為許多實(shí)驗(yàn)和臨床研究所證實(shí)例如1983年,Brachmann等用氯化銫給家犬靜脈注射結(jié)果引起了短暫性竇性心律減慢及Q-T間期延長T波形態(tài)改變繼而發(fā)生多型性室性心動(dòng)過速其特征與間歇依賴性長Q-T綜合征病人的表現(xiàn)完全相同由于銫可阻滯復(fù)極時(shí)鉀離子流而使復(fù)極延緩若將浦肯野纖維浸入氯化銫溶液中可引起早期后除極及觸發(fā)活動(dòng)并且犬的在體心內(nèi)單相動(dòng)作電位記錄證實(shí)在氯化銫的作用下與早期后除極相似的波形可引起Tdp因此許多學(xué)者認(rèn)為早期后除極是異常Tu波及心律失常的基礎(chǔ)另外體外實(shí)驗(yàn)中將浦肯野纖維浸入低濃度鉀溶液及治療濃度的奎尼丁中用單相動(dòng)作電位記錄技術(shù)可記錄到心動(dòng)過緩依賴性的早期后除極進(jìn)一步證實(shí)了兩者間關(guān)系臨床研究結(jié)果為這一假說進(jìn)一步提供了支持Bonatli等用吸附電極在獲得性長Q-T綜合征患者中記錄到類似早期后除極的波形Coraboeuf等在酸中毒抑制復(fù)極期鉀離子外向電流的浦肯野纖維記錄到早期后除極并注意到Bonatu所觀察到的現(xiàn)象由此進(jìn)一步推測早期后除極在心率增快時(shí)可被抑制 4.心動(dòng)過速形態(tài)扭轉(zhuǎn)的機(jī)制 早年Dessertenee認(rèn)為是兩個(gè)異位節(jié)律點(diǎn)互相競爭而交替獲得主導(dǎo)心律顯然兩個(gè)起源的心動(dòng)過速若頻率相差不大時(shí)則可產(chǎn)生特異性的扭轉(zhuǎn)形態(tài) 根據(jù)不應(yīng)期離散學(xué)說心室肌的不應(yīng)期不一致將形成兩種不同的折返通道兩種折返性心動(dòng)過速競爭主導(dǎo)心律根據(jù)后除極學(xué)說在心律失常可能是連續(xù)QRS波群的起源部位在心肌內(nèi)逐漸移動(dòng)并假設(shè)后除極的產(chǎn)生是廣泛的但某一部位可能對(duì)腎上腺素或其他因素的敏感性更高如果整個(gè)心室肌均有后電位產(chǎn)生則可能每個(gè)主導(dǎo)部位有變慢的