膽汁淤積癥的診斷治療.ppt

膽汁淤積癥的診斷和治療 一 膽汁淤積定義Cholestasis 1970年P(guān)opper和Schaffner在提出 并定義為形態(tài)學(xué)上膽汁在肝小葉第三區(qū)肝細(xì)胞 毛細(xì)膽管 Kupffer細(xì)胞積貯 2 肝細(xì)胞內(nèi)膽汁生成障礙 膽管分泌或膽汁流動(dòng)受損 PathologicBasisofDisease 7thed Elsevier2004 IntracytoplasmicbilepigmentsDilatedcanaliculiApoptoticsinglehepatocytesKupffercellscontainbilepigmentsBileductularproliferationDilatedbileductsDegenerationoflimitingplates ZollnerG MechanismsofCholestasis ClinLiverDis2008 12 1 二 初步診斷 1 臨床表現(xiàn) 黃疸 尿色深如紅茶 大便顏色變淺甚至陶土色 以及相應(yīng)的伴隨癥狀如疲勞 皮膚瘙癢等2 肝功能檢查血清膽紅素明顯升高 以直接膽紅素為主 可初步診斷膽汁淤積 3 肝功能變化中 膽汁淤積患者血清膽汁酸 堿性磷酸酶 ALP 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 GGT 明顯升高 在嬰兒黃疸中 當(dāng)總膽紅素17 1uMol L 或總膽紅素 85uMol L 直接膽紅素 20 時(shí)可定義為膽汁淤積JPediatrGastroenterlNutr2004 39 115 128 二 初步診斷 1 膽汁淤積患者的診斷方法2 PBC的診斷和治療3 PBC AIH重疊綜合癥的診斷和治療4 PSC的診斷和治療5 PSC AIH重疊綜合癥的診斷和治療6 IgG4相關(guān)性膽管炎 IAC 的診斷和治療7 藥物性膽汁淤積性肝病的診斷和治療8 遺傳性膽汁淤積性肝病的診斷和治療9 妊娠期膽汁淤積性肝病的診斷和治療10 膽汁淤積性肝病肝外表現(xiàn)的治療 JHepatol2009 51 237 67 二 初步診斷 陶小紅中華肝臟病雜志2008 16 8 574 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病1 病毒性肝炎 肝功能檢查以直接膽紅素增高為主 患者凝血酶原活動(dòng)度 60 或應(yīng)用維生素K肌注后1周可升至60 上 急性黃疸型肝炎 具有上述臨床表現(xiàn) 黃疸持續(xù)3周以上 可診斷為急性淤膽型肝炎 而HAV和HEV引起急性肝炎 以急性淤膽型肝炎為主 慢性肝炎基礎(chǔ)上發(fā)生上述臨床表現(xiàn)者 可診斷為慢性淤膽型肝炎 HBV和HCV主要引起慢性肝炎 以慢性淤膽型肝炎為主 其它非嗜肝病毒如巨細(xì)胞病毒 皰疹病毒等在兒童也可引起淤膽型肝炎 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病1 病毒性肝炎 JHepatol2008 48 494 503 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病1 病毒性肝炎 JHepatol2008 48 494 503 死亡率 孕婦死亡率 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病2 藥物性肝內(nèi)膽汁淤積 藥物性肝病 drug inducedliverinjuryDILI 是指在使用某種或幾種藥物后 由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害 Criteriaofdrug inducedliverdisorders reportofaninternationalconsensusmeeting JHepatol1990 11 272 6 ALTDBIL ASTALPTBIL FDAWorkingGroup CDER PhRMAAASLDConference2000 clinicalwhitepaperondrug inducedhepatotoxicity November2000 AccessedJanuary20 2006 athttp www fda gov cder livertox clinical pdf 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病2 藥物性肝內(nèi)膽汁淤積 LiverinjuryALT 3XULNorAlkphos 2XULNorTBili 2XULN elevatedALToralk Abnormalityoflivertests allothers R ALT ULN Alk ULN 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病2 藥物性肝內(nèi)膽汁淤積 HyZimmerman1917 1999 Hy sLaw fordrug inducedhepatotoxicity 如果肝細(xì)胞損傷 黃疸死亡率 10 RobertTemple FDA 1999 Hy srule Mortalityofdrug inducedhepatocellularjaundice 10 Example 臨床藥物實(shí)驗(yàn)中5 1000患者發(fā)生ALT 10ULN TBil 3ULN Youcanexpect 該藥上市后 一萬例服藥者將有5例死于肝衰竭 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病2 藥物性肝內(nèi)膽汁淤積 Medicine2006 35 Bil ALT ALP 藥物 類型 機(jī)理 雌激素 半合成類青霉素大環(huán)酯類抗生素 單純型 膽汁淤積型肝炎 混合型 磺胺類 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病2 藥物性肝內(nèi)膽汁淤積 JHepatol2009 51 237 67 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病2 藥物性肝內(nèi)膽汁淤積 加味逍遙散當(dāng)歸 白朮 白芍 柴胡 茯苓 炙甘草 牡丹皮 山梔子 煨薑 薄荷龍膽瀉肝湯龍膽 黃芩 山梔子 澤瀉 木通 車前子 當(dāng)歸 生地黃 紫胡 甘草小柴胡湯柴胡 半夏 生薑 黃芩 大棗 人參 甘草 黃芩ScutellariaeRadix 黃芩ScutellariaeRadix 牡丹皮MoutanRadicisCortex 加味逍遙散HepatitisinducedbytraditionalChineseherbs Possibletoxiccomponents KaneJA Gut 1995 龍膽GentianaeRadix 龍膽瀉肝湯HepatitisinducedbytraditionalChineseherbs Possibletoxiccomponents KaneJA Gut 1995 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病2 藥物性肝內(nèi)膽汁淤積 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病2 藥物性肝內(nèi)膽汁淤積 7年前入讀紐紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)工程系25歲博士王玲 因腹痛服食中藥 結(jié)果不適送院 并很快陷入昏迷 肝臟和其他器官功能停頓 其后證實(shí)不治 2007年8月死亡 雖然醫(yī)生承認(rèn)很難分析死者服食的是什么藥 但醫(yī)生懷疑是具有止痛效果的中藥 金不換 紐卡斯?fàn)柺姓d驗(yàn)尸官的最終結(jié)論是 不明原因造成的肝臟衰竭并導(dǎo)致多臟器衰竭而亡 屬于意外 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病2 藥物性肝內(nèi)膽汁淤積 NEnglJMed2003 349 474 85 SMZ 8月后 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病2 藥物性肝內(nèi)膽汁淤積 影象學(xué) 脂肪肝 包塊 觀察 活檢 病毒 自身免疫性 缺血性 代謝性 RUCAM 1993年 Danan等將國際共識(shí)意見的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行量化評(píng)分 稱為RUCAM RousselUclafcausalityassessment 量化評(píng)分系統(tǒng) JClinEpidemiol1993 46 1323 1330 最后判斷 17確定 14 17可能性大10 13有可能6 9可能性小 6分除外 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病2 藥物性肝內(nèi)膽汁淤積 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病2 藥物性肝內(nèi)膽汁淤積 TWOGOLDENRULES1 AlwaysconsiderthepossibilityofDILI2 Immediatelywithdrawallsuspecteddrugsinseverecases DILI 難以避 難以預(yù)測(cè) 難以診斷 Avoidmostmishaps 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病3 原發(fā)性膽汁性肝硬化 PrimaryBiliaryCirrhosis PBC Hepatology2000 31 1005 1013 影象學(xué) 膽道正常 Hepatology2009 40 291 308 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病3 原發(fā)性膽汁性肝硬化 PrimaryBiliaryCirrhosis PBC 臨床分四期 臨床前期 無癥狀期 癥狀期 肝功能不全期 陶小紅中華肝臟病雜志2010 18 8 326 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病3 原發(fā)性膽汁性肝硬化 PrimaryBiliaryCirrhosis PBC NEnglJMed1996 335 1570 陶小紅中華肝臟病雜志2010 18 8 326 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病3 原發(fā)性膽汁性肝硬化 PrimaryBiliaryCirrhosis PBC Hepatology2009 40 291 308 陶小紅中華肝臟病雜志2010 18 5 326 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病3 原發(fā)性膽汁性肝硬化 PrimaryBiliaryCirrhosis PBC 近95 PBC患者AMA 特異性和敏感性達(dá)90 以上 常規(guī)體檢中一旦發(fā)現(xiàn)ALP增高 檢查AMA 歐洲目前對(duì)無癥狀期PBC的診斷已達(dá)到60 5 10 的PBC患者AMA 又稱自身免疫性膽管炎 AutoimmuneCholangitis AIC 或自身免疫性膽管病 autoimmunecholangiopathy 需檢查ANA和病理檢查 目前認(rèn)為是PBC的一種變異形式 近50 PBC患者ANA和ASMA 陶小紅中華肝臟病雜志2008 16 8 574 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病3 原發(fā)性膽汁性肝硬化 PrimaryBiliaryCirrhosis PBC AMA陰性 均有ANA和 或SMA陽性 需活檢 組織學(xué)特征符合膽汁淤積 本病除AMA陰性外 其它特征如年齡 性別 臨床癥狀 組織學(xué) 病程及治療轉(zhuǎn)歸與AMA陽性PBC患者相同 Hepatology2009 40 291 陶小紅中華肝臟病雜志2010 18 8 326 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病4 原發(fā)性硬化性膽管炎 Primarysclerosingcholangitis PSC 有遺傳易感性 好發(fā)于中年男性 PSC抗中性粒細(xì)胞抗體核周型 p ANCA 陽性率達(dá)80 但特異性較差 ERCP見串珠樣改變?nèi)允窃\斷PSC的金標(biāo)準(zhǔn) 現(xiàn)多采用無創(chuàng)傷性MRI膽管成像 敏感性和特異性達(dá)80 以上 Cholangiogramshowingbeadinganddilatationoftheintraandextrahepaticbileducts thediagnosticfeaturesofprimarysclerosingcholangitis PSC JHepatol2009 51 237 67 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病4 原發(fā)性硬化性膽管炎 Primarysclerosingcholangitis PSC 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病4 原發(fā)性硬化性膽管炎 Primarysclerosingcholangitis PSC WorldJGastroenterol2008 14 3338 潰瘍性結(jié)腸炎 炎癥性腸病 AIH PBC重疊綜合癥診斷標(biāo)準(zhǔn)該標(biāo)準(zhǔn)中AIH三條 轉(zhuǎn)氨酶ALT 5倍 IgG 2倍或抗SMA陽性 組織活檢有中 重度符合AIH的炎癥 PBC三條 ALP 2倍 AMA陽性 組織活檢有膽管損傷 AIH三條中兩條符合 PBC三條中兩條符合即可診斷AIH PBC型重疊綜合癥 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病5 重疊綜合癥 PBC AIH型 Hepatology2009 40 291 陶小紅中華肝臟病雜志2008 16 8 574 JHepatol2009 51 237 Floreani等所用標(biāo)準(zhǔn) 用1999年國際AIH組修改評(píng)分法 AIH 15分 ANA或ASMA陽性 滴度 1 40 肝組織病理有片狀壞死 玫瑰花結(jié) 中到重度匯管炎癥或小葉間炎癥 診斷PSC AIH須符合以上三條標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)有PSC的影象改變 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病6 重疊綜合癥 PSC AIH型 AmJGastroenterol2005 100 1516 1522 JHepatol2009 51 237 67 Hepatology2009 40 291 三 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病7 Ig4相關(guān)性膽管炎 IAC 最近 有關(guān)IAC的診斷描述如下 如果一個(gè)患者肝內(nèi) 近端肝外和 或胰內(nèi)膽管狹窄 就可診斷為IAC 1 最近接受胰腺癌 膽道外科手術(shù)或胰腺腺體活檢 發(fā)現(xiàn)有自身免疫性胰腺炎特征 AIP IAC 或 2 具有典型的AIP影像學(xué)改變和IgG4升高 或 3 符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng) IgG4升高 胰腺影像學(xué)表現(xiàn) 其他器官的變化包括硬化性腮腺炎 后腹膜纖維化或胃腸道受累和腹部淋巴結(jié)腫大及IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤 膽管活檢每高倍視野中IgG4陽性漿細(xì)胞 10 并且予類固醇激素治療4周后支架拆除無阻塞性膽汁淤積復(fù)發(fā) 血清肝試驗(yàn) 2 ULN及IgG4和CA19 9下降 盡管尚沒有一個(gè)獨(dú)立的IAC患者的隊(duì)列交叉研究驗(yàn)證 該推薦性的標(biāo)準(zhǔn)仍可作為暫時(shí)性的指南 四 其它肝內(nèi)膽汁淤積 妊娠膽汁淤積遺傳性膽汁淤積癥器官移植排異反應(yīng)性膽汁淤積毒血癥 sepsi 膽汁淤積癥酒精性膽汁淤積術(shù)后膽汁淤積胃腸外營養(yǎng) TPN 性膽汁淤積癥 JHepatol2009 51 237 67 四 其它肝內(nèi)膽汁淤積 五 治療 病因治療 病毒 藥物 AIH 酒精等 藥物治療 膽汁淤積特殊藥物 繼發(fā)癥狀的治療 瘙癢 骨質(zhì)疏松 脂溶性維生素缺乏 五 治療 特殊藥物 ClinLiverDis2008 12 53 80 JHepatol2007 46 365 371 五 治療 UDCA AmJGastroenterol2006 101 1529 1538 24m 五 治療 UDCA PBC患者 包括無癥狀者 應(yīng)該長期服用UDCA 15mg kg d 早期PBC患者以及對(duì)UDCA應(yīng)答良好的PBC患者 治療后一年評(píng)估 服用UDCA有良好的長期療效 UDCA治療一年后應(yīng)答良好目前被定義為血清膽紅素 1mg dL 17 mol L AP 3 ULN AST 2 ULN 巴黎標(biāo)準(zhǔn) 或者AP降低大于40 或降至正常值 巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn) II 2 B1 目前如何治療對(duì)UDCA應(yīng)答不完全的PBC患者還沒有達(dá)成共識(shí) 推薦在非肝硬化的PBC患者 1 3期 聯(lián)合用UDCA和布地奈德 6 9mg d 應(yīng)加強(qiáng)開展關(guān)于此種或其它聯(lián)合用藥的進(jìn)一步研究 強(qiáng)烈推薦晚期PBC行肝移植 血清膽紅素超過6mg dL 103 mol L 或者生活質(zhì)量下降的失代償肝硬化 或者由于難治性腹水 自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎 復(fù)發(fā)性靜脈曲張破裂出血 肝性腦病 肝細(xì)胞癌預(yù)計(jì)生命不足一年均可視為晚期PBC JHepatol2009 51 237 67 Hepatology2009 40 291 五 治療 SAMe 五 治療 SAMe 腺苷蛋氨酸 Na K ATP酶 胱硫醚 半胱氨酸 S 腺苷高胱氨酸 谷胱甘肽 牛黃酸 硫酸鹽 腺苷 絲氨酸 腺苷蛋氨酸合成酶 半胱氨酸合成酶 ATP 磷酸 CH3 轉(zhuǎn)甲基反應(yīng) 轉(zhuǎn)硫化通路 蛋氨酸 質(zhì)膜磷脂甲基化 質(zhì)膜流動(dòng) 加速膽汁流動(dòng) 五 治療 SAMe 78例ICP患者25receivedSAMe500mgivbid26receivedUDCA3X250mgqd27receivedSAMe UDCA瘙癢癥狀在三組中均明顯改善 與SAMe組相比 UDCA組和聯(lián)合治療組血轉(zhuǎn)氨酶和膽汁酸明顯改善 P 0 01 聯(lián)合治療組和UDCA組相比 聯(lián)合治療組血轉(zhuǎn)氨酶和膽汁酸改善約明顯 borderlinesignificance RandomizedprospectivecomparativestudyofursodeoxycholicacidandS adenosyl L methionineinthetreatmentofintrahepaticcholestasisofpregnancyJPerinatMed 2006 34 5 383 91 口服UDCA治療ICP12年隨訪 32例ICP患者 表現(xiàn)皮膚瘙癢 BS和ALT增高 34周時(shí)口服UDCA 15mg kg day 至少3周 與16例對(duì)照相比 所有病例隨訪至生產(chǎn) 新生兒隨訪3月 結(jié)果 UDCA皮膚瘙癢明顯減輕 Por 37周 65 7 對(duì)照組12 5 P 0 01 出生嬰兒體重治療組平均多500克 2882 582vs2385 582 P 0 01 3個(gè)月后嬰兒間無差別 對(duì)口服UDCA母親1 12年的隨訪中 均無異常 LiverInt 2005 25 3 467 8 膽舒膠囊具有單一有效組份 薄荷素油 薄荷作為一種傳統(tǒng)的中藥 藥出 雷公炮炙論 南北朝 公元420 479 近1600年19世紀(jì)早期 英國內(nèi)科及外科辭典 中也明確描述了薄荷素油具有 緩解惡心 減輕腹痛 腹脹及腸絞痛 的功效 上個(gè)世紀(jì)60年代德國將薄荷定為藥用植物 絡(luò)活可 膽道疾病用藥 1898年出版的 美國金氏藥典 中記載 它有排除胃腸氣體 解除痙攣以及止吐的作用 FDAgrantedtheoilaso called generallyrecognizedassafe GRAS status Foodanddrugs 1998 Effectoffibre antispasmodics andpeppermintoilinthetreatmentofIBS systematicreviewandmeta analysis BMJ2008 337 a2313 IBSinAustraliangeneralpractice AustralianFamilyPhysician2006 35 11 840 薄荷素油的鈣通道阻滯研究 膜片鉗技術(shù) 膜片鉗技術(shù)運(yùn)用微玻管電極 膜片電極或膜片吸管 來測(cè)量多種通道電流 其測(cè)量值可達(dá)到皮安級(jí) pA 10 12A 采用膜片鉗技術(shù) Hawthorn發(fā)現(xiàn)薄荷油可有效地松弛離體的胃腸道平滑肌組織 oddi 其機(jī)理是 薄荷素油中主要成分薄荷醇有效的降低電壓依賴L型鈣通道結(jié)合鍵 抑制神經(jīng)元的去極化導(dǎo)致Ca2 離子的攝取減少 能有效地阻滯Ca2 離子進(jìn)入細(xì)胞 發(fā)現(xiàn)薄荷油抑制電壓依賴型Ca2 離子電流 與薄荷油的濃度呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系 薄荷素油調(diào)節(jié)Oddi括約肌的藥理研究 JournalofEthnopharmacology2010 130 433 436 AntispasmodiceffectofMenthapiperitaessentialoilontrachealsmoothmuscleofrats Acholereticactionhastraditionallybeenascribedtopeppermintoil inkeepingwiththeoccasionaluseofmentholinthetreatmentofgallstones Leuschneretal 1988 Increasesinbileproductionof1 3 2 4 foldwererecorded MansandPentz 1987 afteroraldosesof0 1 1 0g kginmalerats Trabaceetal 1993 founddose andtime dependentcholereticeffectsofpeppermintoilandmentholinanesthetizedratsandusedtheseasstandardsfortestingotheressentialoils Themechanismofactionunderlyingtheobservedcholereticactivityofmentholorotherconstituentsofpeppermintoilisnotclearlyunderstood butmayresultfromthemarkedbiliaryoutputofmetabolizedmenthol MansandPentz 1987 Effectsofpeppermintoilontotalbilesecretioninrats n 10 原料 膽固醇 LDL LDLR 膽酸 CYP8B1 FXR 原材料攝入環(huán)節(jié)LDLR 膽酸合成關(guān)鍵蛋白CYP7A1CYP27A1 膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)關(guān)鍵蛋白FXR 通過上調(diào)膽酸合成關(guān)健基因的表達(dá) 促進(jìn)膽汁合成 1 1 1 關(guān)鍵蛋白 1 細(xì)胞培養(yǎng)及藥物處理 HepG2細(xì)胞常規(guī)維持培養(yǎng)在含5 小牛血清的DMEM培養(yǎng)基中 實(shí)驗(yàn)時(shí)以9 104 孔細(xì)胞密度接種到6孔細(xì)胞培養(yǎng)板 每孔加入1 5mL培養(yǎng)基 培養(yǎng)16 20h 加入不同濃度 50 200 g mL 薄荷素油 分別處理1 2 4 8 24h 收集細(xì)胞用于RNA制備 2 RT PCR分析CYP7A1基因表達(dá)水平 TRIZol提取細(xì)胞總RNA 采用RT PCR分析檢測(cè)細(xì)胞CYP7A1和FXR基因表達(dá)水平 CYP7A1和FXR以及內(nèi)對(duì)照引物均由上海捷瑞生物有限公司合成 采用一步法進(jìn)行RT PCR擴(kuò)增 擴(kuò)增條件均為 50 30min