ARB在心衰中的治療地位和臨床應(yīng)用分析.ppt

ARB在心衰中的治療地位和臨床應(yīng)用,心血管事件鏈,危險因素 高血壓，糖尿病 高脂血癥，肥胖,動脈粥樣硬化 左心室肥厚,心肌梗死,重塑,心室擴大,充血性心力衰竭,終末期心 臟病和死亡,死亡,Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.,Lloyd-Jones DM et al. Circulation. 2002;106:3068-72.,0,5,10,15,20,25,Attained age (years),Cumulative risk (%),男性,40,40歲之后心衰累積風(fēng)險增大,女性,Framingham研究,50,50,60,70,80,90,0,5,10,15,20,25,0,Lifetime risk for HF for given index age is cumulative through age 94 years,40,50,50,60,70,80,90,高血壓是心衰的第一位危險因素,20,40,60,0,HTN,人群歸因危險 (%),MI,Angina,VHD,LVH,Diabetes,Men,Women,Levy D at al. JAMA. 1996;275:1557-62.,VHD = valvular heart disease,Framingham 研究,心力衰竭患者5年預(yù)后差,Function & QoL,Disease Progression,5-Yr Mortality = 50-70%+ Rate comparable to cancers and other severe chronic diseases,NYHA I,NYHA II,NYHA III,NYHA IV,Classification:,% of CHF Patients:,33%,32%,29%,6%,Mortality,Note: *1-yr mortality / readmission in AHF patients 40% (Dickstein K et al., Eur Heart J. 2008; 29: 2388-442 Source: PRAISE, COPERNICUS, US Carvedilol, MERIT-HF, Val-HeFT, SOLVD-T; *Muntwyler J, et al., Eur Heart J. 2002; 23:1861-1866; +Ahmed A et al., American Heart Journal, Volume 151, Issue 2, Pages 444-450; “Heart failure” Krum H., Abraham W.T., The lancet, vol 373, March 14, 2009,6,Non-compliance Acute events Co-morbidities,Over active RAAS (elevated PRA, Aldosterone, Angl, Angll) Over active sympathetic system (elevated vasopressin, NP),Heart ventricular remodeling,中國高血壓防治指南(2010年修訂版),2011年5月15日,中國高血壓防治指南(2010年修訂版)正式頒布,劉力生, 等. 中國高血壓防治指南（2010年修訂版）,指南推薦,高血壓是動脈血壓持續(xù)升高的進行性“心血管綜合征”，伴其它危險因素、靶器官損害或臨床疾患，需要進行綜合干預(yù)。 高血壓促進病理性心肌細胞肥大和心肌損傷,后者導(dǎo)致RAAS過度興奮,產(chǎn)生心機重構(gòu),細化了高血壓合并心衰患者治療目標(biāo)值,高血壓患者的主要治療目標(biāo)是最大程度地降低心血管并發(fā)癥發(fā)生與死亡的總體危險。需要治療所有可逆性心血管危險因素、亞臨床靶器官損害以及各種并存的臨床疾病。,劉力生, 等. 中國高血壓防治指南（2010年修訂版）,中國高血壓防治指南,血管緊張素II介導(dǎo)心肌肥厚的途徑,Kim S, Iwao H, Pharmacol Reviews 2000; 52: 11-34,(1)肥大 DNA 合成 蛋白質(zhì)合成 (2)基因重新編碼 骨骼肌肌動蛋白 心房利鈉因子(ANF) 肌球蛋白重鏈 (-MHC) (3)壞死,(1) 增生 DNA合成 蛋白質(zhì)合成 (2) 基因上調(diào) 轉(zhuǎn)化生長因子-1 (TGF- 1) I型膠原蛋白 II型膠原蛋白 纖粘蛋白 ,心功能障礙,血管緊張素 II,心肌細胞,AT1,心臟成纖維細胞,AT1,血管緊張素II受體拮抗劑的作用機制,Kim S, Iwao H, Pharmacol Reviews 2000; 52: 11-34,Clinical Theraputics 2007; 29:1803-1824,ARBs治療心力衰竭患者的臨床研究,Cohn JN et al. N Engl J Med. 2001;345:1667-75. Pfeffer MA et al. N Engl J Med. 2003;349:1893-906,Difference in target dosing among ARB trials,Dickstein K et al. Lancet. 2002;360:752-60. Cohn JN et al. N Engl J Med. 2001;345:1667-75. Pfeffer MA et al. N Engl J Med. 2003;349:1893-906.,Pfeffer MA et al. Lancet. 2003;362:759-66 Pitt B et al. Lancet. 2000;355:1582-7.,CHARM Added 患者LVEF 40% , 合并ACEI治療,CHARM Alternative 患者LVEF 40% , 不耐受ACEI治療,終點(隨訪至少2年): 主要終點 各分組試驗: 心血管疾病病死或者慢性心衰導(dǎo)致住院 主要終點 整體試驗結(jié)果: 全因死亡,CHARM 研究,7,601 例心衰患者 分3個獨立分組 (坎地沙坦candesartan 4 或者 8 mg/day,滴定到靶劑量,32 mg) 或者安慰劑治療,CHARM Preserved 患者LVEF 40% with 和或ACEI治療,Lancet 2003; 362:759766.,CHARM 總項目,全因死亡 HR 0.91 95% CI 0.83-1.00 p=0.055,心血管死亡或者慢性心衰導(dǎo)致住院 HR 0.84 p0.0001,Lancet 2003; 362:759766.,CHARM-Added: 主要評價指標(biāo) CV 死亡或因CHF的住院率,0,1,2,3,years,0,10,20,30,40,50,安慰劑,坎地沙坦,Number at risk 坎地沙坦 1276 1176 1063 948 457 安慰劑 1272 1136 1013 906 422,3.5,風(fēng)險比值 0.85 (95% CI 0.75-0.96), P=0.011 校正風(fēng)險比值 0.85, p=0.010,483 (37.9%),538 (42.3%),%,坎地沙坦降低15%的心血管死亡和/或CHF住院的風(fēng)險,McMurray, J. J. V. et al. Lancet 2003, 362: 767-71,CHARM-Alternative: 主要指標(biāo) CV 死亡或因CHF的住院率,Number at risk 坎地沙坦 1013 929 831 434 122 安慰劑 1015 887 798 427 126,0,0,1,2,3,年,10,20,30,40,50,安慰劑,坎地沙坦,%,風(fēng)險比值 0.77 (95% CI 0.67-0.89), p=0.0004 校正的風(fēng)險比值 0.70, p0.0001,3.5,406 (40.0%),334 (33.0%),心血管死亡或因心衰住院的比例(%),Granger, C. B. et al. Lancet 2003, 362:772-6,坎地沙坦降低23%(未校正) 心血管死亡和/或CHF住院的風(fēng)險,ELITE II：氯沙坦治療心力衰竭,Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.,研究目的: 氯沙坦比卡托普利優(yōu)越 主要終點: 所有原因的死亡 次要終點: 猝死; 所有原因的死亡和因心力衰竭住院 隨機分組: 3152 未用ACE抑制劑的患者 65歲, NYHA II - IV, EF 40 % 氯沙坦： 50 mg qd (n = 1578) 卡托普利： 50 mg tid (n = 1574) 隨訪: 至發(fā)生 510 死亡事件,纈沙坦心衰研究,5,010 名患者 16個國家 300 中心,心衰患者 18 歲; EF 40%; NYHA II-IV,906 死亡 (事件做記錄),纈沙坦 40 mg bid 滴定到160mg bid,安慰劑,隨機化,已經(jīng)接受通常治療, 包括ACEI,利尿劑, 地高辛, 受體阻滯劑 (隨機化分層),N Engl J Med, 345, (23):1667-1675,Val-HeFT:主要終點,Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,纈沙坦是首個被證實對心衰患者具有長期益處的ARB,Val-HeFT研究：纈沙坦對未使用ACEI亞組心力衰竭患者病死率和發(fā)病率的影響,Maggioni A. et al., J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1414,聯(lián)合發(fā)病率/病死率 降低44%,病死率 降低34%,100,90,80,70,60,50,40,0,6,12,18,24,30,隨訪 (月),改善生存率 (%),100,90,80,70,60,50,0,6,12,18,24,30,隨訪(月),無事件概率 (%),RR = 0.669 (95% CI: 0.424-1.056),P = 0.017,纈沙坦 (n=185) 安慰劑(n=181),P 0.001,RR = 0.560 (95% CI: 0.385-0.813),未使用ACEI亞組,未使用ACEI亞組,Val-HeFT: 左室功能的超聲心動指標(biāo),纈沙坦,安慰劑,LVIDd/BSA變化 (cm/m2),EF變化 (%),2.0,3.0,4.0,5.0,0.12,0.08,0.04,0.00,4 Months,12 Months,18 Months,24 Months,P 0.0001,P 0.001,P 0.0001,P = 0.031,P 0.001,P 0.0001,P 0.0001,P = 0.033,Wong M et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40:970975.,Val-HeFT: 纈沙坦降低未接受ACEI治療慢性心衰患者血漿,4,202 例患者通過隨訪23個月 (Val-HeFT 研究, 亞組分析),Mean follow up, #n=297 未接受ACEi治療 Anand et al. Circulation 2005;112:1428-1434,4-個月變化=0.3; 12-個月變化=0.4,p=NS,p=NS,(n=147),(n=118),(n=103),安慰劑,(n=150),p=0.022,p=0.042,(n=128),(n=108),纈沙坦,M患者CRP 的中位水平變化(未接受ACEi治療者 )(mg/L),-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0,0.1,0.2,基線,4 個月,12 個月,Val-HeFT: 纈沙坦降低慢性心衰患者BNP,*Data are presented as least-squares mean (LSM) with p values for between-treatment comparison of means; *target dose: 160 mg bid; BNP=brain natriuretic peptide, NE=norepinephrine Latini et al. Circulation 2002;106:24542458,安慰劑組 基線水平 =178 pg/mL,纈沙坦組 基線水平 =183 pg/mL,血漿BNP *與基線水平的變化 (pg/mL),4,284 例慢性心衰標(biāo)準(zhǔn)治療患者 平均隨訪23-個月 (Val-HeFT 研究, 亞組分析),-34,-24,-16,2,12,21,-40,-30,-20,-10,0,10,20,4 個月,12個月,24個月,p0.0001,p0.0001,p0.0001,DIOVAN: 與氯沙坦相比, 纈沙坦使慢性心衰患者生存率增高,6,876 例初次診斷為慢性心衰患者 出院后 服用1種ARB的回顧性研究,#From administrative database; p0.0001 for log rank test; Daily target doses: losartan 50 mg, DIOVAN 320 mg, candesartan 32 mg, irbesartan 150 mg, telmisartan 80 mg Hudson et al Pharmacotherapy 2007;27:526-534,降低風(fēng)險 37%,氯沙坦(n=4,192),厄倍沙坦 (n=931),坎地沙坦 (n=692),代文 (n=927),替米沙坦 (n=134),Years,0,1,2,3,4,5,6,20,40,60,80,100,累及生存率 (%),HR=0.63; 95% CI 0.51-0.79,DIOVAN 與氨氯地平相比, 顯著降低慢性心衰的住院,5,006 例纈沙坦-氨氯地平配對研究事后分析# (VALUE 研究事后分析),#Mean SBP=139.9 mmHg at 6 months; *DIOVAN 80 mg or amlodipine 5 mg/day; up-titration to DIOVAN/HCTZ 160/25 mg or amlodipine/HCTZ 10/25 mg; additional therapy (except ARBs) allowed at month 4 to reach BP goal 140/90 mmHg Weber et al Lancet 2004;363:2049-2051,DIOVAN*更好,氨氯地平更好,復(fù)合心血管事件,卒中,死亡,心肌梗死,心衰,0.90 (0.79-1.03) 0.111 1.02 (081-1.28) 0899 0.96 (0.84-1.10) 0566 0.97 (080-1.19) 0.791 0.81 (066-0.99) 0.040,OR (95%CI) p-value,408 455 146 144 423 442 187 193 172 213,纈沙坦 氨氯地平,代文：唯一同時擁有FDA批準(zhǔn)的高血壓、心衰及心梗后三個適應(yīng)癥的ARB,Diovan (valsa