課件：急進性腎小球腎炎(4).ppt

一、 概述 1. 定義 為一組病情發(fā)展急驟，由蛋白尿、血尿迅速發(fā)展為少尿或無尿，腎功能在三個月內(nèi)或更短時間迅速減退，GFR下降大于50%的一類腎小球腎炎的總稱。,1914年Volhard和Fahr首先描述了其病理特征，據(jù)尸檢資料發(fā)現(xiàn)此類病人腎小球Bowman氏囊內(nèi)毛細血管袢周圍充滿大量細胞，因而稱之為毛細血管外增生性腎炎。 1942年Ellis對此進行了臨床描述，稱之為急進性腎炎。,1966年Heptinstall又為它下了病理定義，強調(diào)病理改變以腎小球包曼氏囊內(nèi)廣泛的新月體形成為特征，故又稱為新月體腎炎。目前發(fā)現(xiàn)此類腎炎還可表現(xiàn)為亞急性腎炎。 注意：急進性腎炎與新月體性腎炎的區(qū)別,注 意,通常來說,臨床表現(xiàn)為急進性腎炎患者,多為新月體腎炎;而新月體腎炎患者,臨床多表現(xiàn)為急進性腎炎綜合征。然而值得注意的是也有少數(shù)的新月體腎炎患者表現(xiàn)為慢性腎炎綜合征和(或) 慢性腎功能減退。,2. 發(fā)病率 可見于任何人種及嬰兒以外的任何年齡，國內(nèi)早期的文獻報道發(fā)病率為0.5%-1.74%，明顯低于國外報道的2%-5%。,國內(nèi)有人報道在5244例腎活檢中，發(fā)現(xiàn)72例新月體腎炎，其發(fā)病率為1.3%，男女比例為1：1.7，發(fā)病年齡為12-34（平均31.4）歲。另一組8 828例非移植腎活檢中，154 例診為新月體腎炎，占腎活檢總數(shù)的1.74 %。 而國外新月體腎炎更常見于男性，男女比例為2：1。,3. 病因和分類 目前常采用免疫學及病理學進行分類,新月體腎炎的分類及病因(1) 原發(fā)性腎小球疾病,1.原發(fā)性急進性腎炎 I型：抗GBM抗體型，無肺 出血，抗GBM抗體陽性 II型：免疫復合物型，抗 GBM抗體及ANCA均陰性,1.原發(fā)性急進性腎炎 III型：寡免疫復合物，ANCA陽性 IV型：混合型，抗GBM抗體及ANCA 均陽性 V型：寡免疫復合物，抗GBM抗體及 ANCA均陰性,新月體腎炎的分類及病因(2) 原發(fā)性腎小球疾病,2.原發(fā)性腎炎并新月體形成 膜增殖性腎炎，II型常見 膜性腎病，伴或不伴抗GBM抗體 IgA腎病 纖維樣腎炎 免疫觸須樣腎病 FSGS（罕見）,新月體腎炎的分類及病因(3) 原發(fā)性腎小球疾病,新月體腎炎的分類及病因(4) 感染性疾病,急性鏈球菌感染后腎炎 感染性心內(nèi)膜炎 內(nèi)臟或腹腔膿腫 乙肝或丙肝感染 支原體感染 組織胞漿病,新月體腎炎的分類及病因(5) 全身系統(tǒng)性疾病,SLE Goodpasture 綜合征 過敏性紫癜 系統(tǒng)性多發(fā)性血管炎 微型多發(fā)性血管炎 Wegeners肉芽腫 Churg-Strauss綜合征 其它類型血管炎,混合性冷球蛋白血癥 復發(fā)性多發(fā)性結腸炎 淋巴瘤及其它腫瘤,新月體腎炎的分類及病因(6) 全身系統(tǒng)性疾病,別嘌呤醇 利福平 D-青霉胺 肼苯噠嗪,新月體腎炎的分類及病因(7) 藥物相關性,二、發(fā)病機制 不同分型可能有不同的發(fā)病機制，但不同的免疫發(fā)病機制可同時存在于一種類型中，或存在于同一類型的不同時期。主要有以下發(fā)病機制。,1. 腎小球內(nèi)抗GBM抗體的沉積 占10%-20%的急進性腎炎患者，血清中可檢出抗GBM抗體，免疫病理檢查可見腎小球內(nèi)免疫球蛋白沿GBM呈線樣沉積。,抗GBM抗體還可與腎小管基膜發(fā)生交叉反應，導致更為嚴重的小管間質(zhì)損害。動物實驗已明確抗GBM抗體為重要的致病因素，其抗原成分為IV型膠原3鏈的非膠原區(qū)即NC1。,至于抗GBM抗體產(chǎn)生的原因尚不明了，可能與腎小球GBM化學或生物化學性質(zhì)改變而產(chǎn)生抗原性有關。,2. 腎小球內(nèi)免疫復合物沉積 40%-70%的急進性腎炎患者，免疫病理或電鏡檢查發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白和補體呈顆粒樣沉積與腎小球毛細血管袢和系膜區(qū)，有力提示免疫復合物在其發(fā)病機制中起重要作用。,3. 腎小球內(nèi)寡免疫復合物沉積 20%-40%的急進性腎炎患者免疫病理或電鏡檢查發(fā)現(xiàn)腎小球內(nèi)無或僅有少量的免疫復合物沉積，因而認為體液免疫在此類腎炎的發(fā)生發(fā)展中不起重要作用，細胞免疫的作用則舉足輕重。其中80%的患者可檢出ANCA，提示ANCA在其發(fā)病過程中起重要作用。,4. 細胞免疫介導的炎癥反應 通過實驗發(fā)現(xiàn)新月體腎炎患者腎小球內(nèi)及腎間質(zhì)有單核巨噬細胞、CD4+及CD8+細胞是主要的浸潤細胞，這些細胞可產(chǎn)生細胞因子及炎癥介質(zhì)而引起腎損害。另外，腎小球固有細胞也可產(chǎn)生細胞因子及炎癥介質(zhì)而造成自身腎組織的損傷。,5. 新月體的形成 目前大多數(shù)學者認為新月體內(nèi)絕大部分為巨噬細胞。新月體的形成機制如下： 免疫攻擊（PMN，C5b-9,M等）造成 GBM斷裂及啟動凝血，然后FIB進入腎小囊，纖維蛋白吸引單核細胞、壁層上皮細胞，細胞增殖形成新月體。,三、腎臟病理 1光鏡 新月體的形成為其共同特征，新月體細胞的聚集至少有三層細胞，可延伸至毛細血管袢，并壓迫血管袢。但也有一小部分病理類型較重的腎小球腎炎(如:MPGN)可表現(xiàn)為RPGN,新月體腎炎的病理診斷標準一般為新月體大于腎小囊面積的50%，受累的腎小球數(shù)目大于50%。,新鮮的新月體含有較多的紅細胞、PMN和纖維蛋白沉積，稱為細胞性新月體；含有部分結締組織或纖維成分的新月體稱為纖維細胞性新月體；而完全由纖維組織組成的新月體則稱為纖維性新月體。,從細胞性新月體到細胞纖維性新月體和纖維性新月體的發(fā)展過程，與病程和病變的活動有關。局灶和節(jié)段性毛細血管袢壞死常見于抗GBM抗體介導及寡免疫復合物型急進性腎炎。,另外可見到內(nèi)皮細胞和系膜細胞的增殖，以及PMN、單核細胞的浸潤；腎小管-間質(zhì)可伴急性病變。,2019/8/30,33,可編輯,CrGN,CrGN,2免疫組織學變化，免疫組化可提供急進性腎炎不同分類 抗GBM抗體介導的新月體腎炎可見免疫球蛋白（IgG常見）沿毛細血管壁、腎小管基膜呈線樣分布。,免疫復合物型可見免疫球蛋白和補體呈顆粒樣沉積。 寡免疫復合物型無免疫球蛋白或微量免疫球蛋白沉積,3電鏡 GBM呈卷曲壓縮狀，可見斷裂?？笹BM抗體介導及寡免疫復合物型的新月體腎炎很少發(fā)現(xiàn)有電子致密物的沉積。免疫復合物型可見電子致密物的沉積。 其它表現(xiàn)有毛細血管袢的塌陷伴基膜的皺折、斷裂等,四、臨床表現(xiàn) 發(fā)病年齡： 抗GBM抗體型， 20-32歲及50- 70歲年齡段。 免疫復合物型，青壯年多見。 寡免疫復合物型， 中老年多見。,全身癥狀：乏力、精神萎靡、 食欲不振 前驅感染史：免疫復合物型及 寡免疫復合物型多見 泌尿系表現(xiàn)：腰痛、蛋白尿、 血尿、水腫、高血壓、腎功 能 迅速減退、尿量減少 其它：貧血、心衰、呼吸及消化系統(tǒng)等表現(xiàn)。,五、實驗室檢查 尿檢：多為腎小球性血尿，可見紅細胞、白細胞及顆粒管型；均伴有蛋白尿，大量蛋白尿者占10%-30%，尿FDP增加。,血常規(guī)：正色素、正細胞性貧血常見。 ESR升高，補體C3在免疫復合物型可下降。 血肌酐、尿素氮短期迅速升高 抗GBM抗體 ANCA B超：腎臟增大，皮髓界限消失,六、診斷 急性腎炎綜合征表現(xiàn)，伴突出的少尿及進行性腎功能衰竭，應考慮本病，并結合實驗室檢查進行診斷，確診依賴于腎活檢，注意區(qū)分繼發(fā)性急進性腎炎。,七、 鑒別診斷 1急性腎小管壞死 2急性間質(zhì)性腎炎 3急性尿路梗阻 4. 系統(tǒng)性疾?。篠LE、過敏性 紫癜、血管炎等,5藥物相關性 6感染性疾病 7急性腎皮質(zhì)壞死,八、治療 治療中注意：據(jù)免疫病理選擇治療方案、抑制急性炎癥反應、限制腎小球硬化和間質(zhì)纖維化、盡可能早期治療。,1一般治療 2類固醇激素 口服強的松（龍）一般只作為其它強化治療的輔助措施。本病主要使用激素沖擊治療,甲基強的松龍0.5-1.0 g/ d （7-15mg/kg.d）,每日或隔日1 次,3 次為一療程。間隔3-5 日后視病情可重復使用。 該方法適用于所有三種類型的RPGN。但對II、III型效果較好。,3.細胞毒藥物,環(huán)磷酰胺 Cyclophosphamide ,CTX) CTX沖擊治療每20 30 天1 次, 每次0.75 1.0/M2 ,溶于4050 ml 生理鹽水中靜脈注射,或加于250 ml 生理鹽水中靜脈滴注,總療程為57 個月(總CTX 劑量100 mg/ kg)。 硫唑嘌呤(Azathioprine) 一般是先用CTX取得療效后再過渡到硫唑嘌呤,所以,它在免疫抑制治療中只起輔助作用。 霉酚酸酯,4血漿置換或免疫吸附 強化血漿置換指每天或隔天應用新鮮血漿或5%白蛋白將病人血漿置換出24升，是I型RPGN的首選治療方法。如經(jīng)濟條件許可，應治療到病人血清中的抗GBM抗體濃度很低或轉為陰性為止。一般病人需置換10次左右方可使抗體轉陰。,然而在患者出現(xiàn)無尿，血肌酐600mmol/L，腎活檢中85的腎小球有大新月體時則不再建議應用血漿置換，除非患者出現(xiàn)肺大出血時用于挽救生命。對于II、III型RPGN也可應用，血漿置換與應用甲基強的松龍和環(huán)磷酰胺的強化免疫抑制療法相比并無額外益處。但是對于威脅生命的肺出血，特別是ANCA相關的RPGN III型，多數(shù)學者推崇血漿置換療法，其控制肺出血的作用較為肯定、迅速。,5抗血小板治療 6抗凝治療 肝素、低分子肝素、 t-PA、尿激酶，有研究結果表明t-PA 可以顯著地抑制型RPGN 纖維蛋白在腎小球基膜的沉積,抑制新月體形成,腎臟功能也顯著改善。,I型 ANCA（+）：抗GBM滴度高或依賴透析 PE、Pred、CTX；抗GBM滴度低 MP沖擊、Pred、CTX 肺出血： MP沖擊、Pred ANCA（-）：Scr6mg/dl、新月體50% MP沖擊或PE； Scr6mg/dl、新月體50% PE、Pred、CTX,II型 有節(jié)段性腎小球硬化（SGS）、 ANCA（+）MP沖擊、Pred、CTX 無SGS、ANCA（-） MP沖擊、Pred,III型 有SGS、ANCA（+） MP沖 擊、Pred、CTX 無SGS、ANCA（-） MP沖 擊、Pred,7透析支持治療 8腎移植 對于抗GBM介導的新月體腎小球腎炎最好在抗GBM抗體轉陰時進行腎移植，本病在腎移植后的復發(fā)率大致為10 % 30 % 。,9治療新月體形成的新對策 （1）抑制巨噬細胞和T細胞 1）抑制IL-1和TNF的合成、分泌及與受體的結合。 對型RPGN實驗動物進行了白介素1 受體拮抗劑(IL-1ra) 治療試驗，發(fā)現(xiàn)IL-1ra 可以顯著地減輕蛋白尿，保護腎功能,抑制腎小球內(nèi)細胞增殖，使腎小球內(nèi)的巨噬細胞減少57 %,防止腎小球壞死,阻止新月體形成,完全阻斷小管間質(zhì)病變的發(fā)生,完全阻止腎間質(zhì)內(nèi)巨噬細胞的聚集及間質(zhì)內(nèi)T 淋巴細胞被激活。 2）阻斷巨噬細胞（MCP-1及M-CSF）和T細胞（RANTES及MCP-1）的趨化因子,3）抑制局部巨噬細胞增殖 阻斷巨噬細胞生產(chǎn)因子 M-CSF,（2）抗細胞間粘附分子1 和淋巴細胞功能相關抗原1 單克隆抗體,新月體的形成與單核細胞向腎小球囊腔遷移及白細胞與腎小球上皮細胞的相互作用有關, 所以有人對細胞間粘附分子1 (ICAM-1) 和淋巴細胞功能相關抗原1 (LFA-1) 在大白鼠型RPGN 中的作用進行了研究,發(fā)現(xiàn)使用抗ICAM-1 和抗LFA-1 單克隆抗體可以顯著地減輕RPGN 腎臟的病理和功能損傷。,（3）抑制巨噬細胞和T細胞活化 1） 阻斷巨噬細胞的細胞活化因子（IFN-、MIF、IL-1、TNF-） 2） 阻斷轉錄因子的活化（NF-B和NF-ATP） 3） 抑制細胞表面分子（B7、CD28 及CD2）和激動型細胞因子（IL-2、IL-12、IFN-），阻斷T細胞的活化,（4）抑制纖維母細胞的聚集和基質(zhì) 合成 1）阻斷刺激纖維母細胞增殖因子（FGF、PDGF） 2）阻斷促進纖維母細胞基質(zhì)合成的因子（TGF-）,九、預后 1尿量 少尿或無尿者預后差 2新月體 研究顯示新月體所占腎小球的百分比和腎衰的嚴重程度呈正比，纖維性新月體提示預后不良。,3腎小球毛細血管袢的病變