重癥肌無(wú)力(myastheniagravis).ppt

重癥肌無(wú)力,（myasthenia gravis）,一、概念,重癥肌無(wú)力是一種神經(jīng)-肌肉接頭部位因乙酰膽鹼受體減少而出現(xiàn)傳遞障礙的自身免疫性疾病。是T細(xì)胞依賴(lài)的、抗乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor,AChR)抗體介導(dǎo)的。臨床主要特征是局部或全身橫紋肌于活動(dòng)時(shí)易于疲勞無(wú)力，經(jīng)休息或用抗膽鹼酯酶藥物后可以緩解。也可累及心肌與平滑肌，表現(xiàn)出相應(yīng)的內(nèi)臟癥狀。,二、流行病學(xué)資料,MG可發(fā)生于任何年齡。女為男的兩倍。發(fā)病高峰，女為2030歲，男為5070歲。25病人于21歲前起病。其罹病率為2/10萬(wàn)10/10萬(wàn)。,三、發(fā)病機(jī)理,發(fā)病機(jī)理,（一）AChR Ab起重要作用 85MG病人血中有AChRAb，其Ab滴度與臨床病情相關(guān)；新生兒MG出生時(shí)血AChRAb高，病情重，幾天后Ab滴度下降，病情減輕；MG病人血漿交換后，其病情隨AChRAb滴度下降而好轉(zhuǎn)，若把其血漿，或由其血漿提取的IgG或AChRAb輸回，則其病情復(fù)惡化 ；用由電鰻提取所得AChR主動(dòng)免疫家兔實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性EAMG，其血AChRAb也高；若把由MG病人或EAMG動(dòng)物血中提取的AChRAb，輸入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，則可致MG的被動(dòng)轉(zhuǎn)移。這些提示：AChRAb可致MG且與病情相關(guān)。 在MG病人，尤其是被動(dòng)轉(zhuǎn)移EAMG動(dòng)物NMJ處突觸后膜上，用免疫病理學(xué)方法，可檢出AChRAb。這些提示AChRAb是通過(guò)NMJ處突觸后膜上AChR而致MG。,AChR Ab的作用機(jī)理 與AChR和Ach結(jié)合部位相結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性地直接抑制Ach的結(jié)合； 與AChR上非Ach結(jié)合部位結(jié)合，通過(guò)空間妨礙作用，間接抑制Ach的結(jié)合； 通過(guò)Ab介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，而破壞AChR。 也有可能抗AChR周?chē)挥|后膜的Ab，通過(guò)激活補(bǔ)體，破壞該部突觸后膜，結(jié)果AChR脫落。,（二）細(xì)胞免疫參與,用AChR刺激MG病人周?chē)馨图?xì)胞的淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)，結(jié)果提示MG病人體內(nèi)有針對(duì)AChR的特異性細(xì)胞免疫。MG病人周?chē)馨图?xì)胞亞群有變化，用提純的特殊淋巴細(xì)胞亞群，可行MG的被動(dòng)轉(zhuǎn)移。說(shuō)明細(xì)胞免疫確參與MG的發(fā)病機(jī)理。,（三）補(bǔ)體參與,MG病人血中總補(bǔ)體量減少與MG病情惡化有關(guān)；MG病人與EAMG動(dòng)物NMJ處突觸后膜上有補(bǔ)體沉積。這些提示補(bǔ)體與MG有關(guān)。若把AChRAb輸入補(bǔ)體耗盡了的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，則不能致EAMG的被動(dòng)轉(zhuǎn)移。這提示補(bǔ)體也參與MG的發(fā)病機(jī)理。,（四）自身免疫性疾?。╝utoinmmune disease, AID）,MG病人身上?？蓽y(cè)出其他自身抗體，且多伴其他自身免疫性疾病，如：橋本甲狀腺炎、胰島素依賴(lài)性糖尿病、干燥綜合征等；其胸腺多有增生。這些提示MG可能與自身免疫有關(guān)。,（五）自身免疫的起動(dòng),具有某些遺傳素質(zhì)易感個(gè)體的胸腺肌樣上皮細(xì)胞感染了某種病毒而成上皮樣細(xì)胞，其表面出現(xiàn)的新的抗原決定簇，刺激機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)答（細(xì)胞和體液免疫）。此種上皮樣細(xì)胞表面新的抗原決定簇與AChR間有交叉免疫性，此種新產(chǎn)生的免疫應(yīng)答也針對(duì)AChR。于是起了針對(duì)NMJ處突觸后膜上AChR的自身免疫。,四、臨床表現(xiàn),（一）首發(fā)癥狀,5060患者首先眼外肌受累，1981年Grob報(bào)道首發(fā)眼瞼下垂25，復(fù)視25。 首發(fā)為肢體無(wú)力如下，下肢無(wú)力13，上肢無(wú)力3。 首發(fā)為延髓肌受累如下，表情呆板、面頰無(wú)力3，構(gòu)音困難、進(jìn)食嗆咳1。,（二）臨床特點(diǎn), 肌無(wú)力一般只累及隨意肌 肌無(wú)力癥狀呈波動(dòng)性 肌腱反射開(kāi)始正常，反復(fù)叩擊則肌腱反射迅速減弱。而受累肌則開(kāi)始即可能減弱 經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間，可發(fā)生自行部分緩解，但完全緩解少見(jiàn) 受累骨骼肌分布不能按神經(jīng)支配來(lái)解釋 每一病例的肌無(wú)力的分布可不對(duì)稱(chēng)及程度可不相同,五、臨床分型,（一） Osserman分型,型：?jiǎn)渭冄奂⌒?，始終眼外肌受累。激素等治療反應(yīng)佳，預(yù)后佳。 型：輕、中度全身型，有四肢受累。早期治療反應(yīng)好，預(yù)后好。 a型：四肢受累較輕，無(wú)球部受累；b：四肢受累較重，有球部受累。 型： 急性進(jìn)展型，病程短于半年發(fā)展至延髓、肢帶、軀干及呼吸肌的嚴(yán)重肌無(wú)力。治療反應(yīng)較差，預(yù)后較差。 型：晚發(fā)重度全身型，病程長(zhǎng)于半年，常由 、a、 b型等經(jīng)數(shù)年數(shù)十年發(fā)展而來(lái)。治療反應(yīng)差，預(yù)后差。 型：肌萎縮型 ，即在起病半年內(nèi)即開(kāi)始肌萎縮。 少年型 ：以單純眼肌型多見(jiàn) 先天型 ：嬰兒期發(fā)病，有家族史，屬常染色體隱性遺傳，癥狀嚴(yán)重 新生兒型 ：48小時(shí)出現(xiàn)癥狀，持續(xù)數(shù)日數(shù)周，逐步改善至痊愈, 成人型, 兒童型,COMPSTON分型 型：伴有胸腺瘤的MG 男女發(fā)病率相當(dāng) 型：不伴有胸腺瘤且40歲以下的MG 女性多見(jiàn) 型：不伴有胸腺瘤且40歲以上的MG 男性多見(jiàn),（二） 其它分型,呂傳真 單純眼肌型 延髓肌型 成人型 全身肌無(wú)力型 脊髓肌型 肌萎縮型 兒童型 新生兒型,蔣雨平 單純眼肌型 延髓肌型 四肢及軀干型 全身型 肌萎縮型 新生兒一過(guò)型,成人型,六、伴發(fā)疾病, 胸腺病變 胸腺瘤和胸腺增生。一般而言，伴胸腺瘤的患者較重。,。,1960年，發(fā)現(xiàn)可伴有其它自身免疫性疾病 如橋本甲狀腺炎、胰島素依賴(lài)性糖尿病、干燥綜合征 、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、SLE、自身免疫性胃炎、惡性貧血、多發(fā)性肌炎、硬皮病、腎炎、自身免疫性血小板減少等。 心臟病變 1984年，Hofstad發(fā)現(xiàn)16MG有心律失常，尸解發(fā)現(xiàn)局限性心肌炎，也有報(bào)道左心室功能損害。 其它 MS、胸腺瘤之外的腫瘤、EP等,七、實(shí)驗(yàn)室檢查,ACHR-Ab檢測(cè)陽(yáng)性率7090，伴有胸腺瘤的達(dá)7693，全身型達(dá)8590，而單純眼肌型為3654。一般無(wú)假陽(yáng)性。 胸腺CT發(fā)現(xiàn)胸腺瘤及胸腺增生，常見(jiàn)于40歲以上患者。 電生理發(fā)現(xiàn)低頻衰減陽(yáng)性，正常情況下，神經(jīng)的重復(fù)電刺激使每一次神經(jīng)沖動(dòng)釋放AChR量減少，盡管其ACh量減少，仍能保證正常的NMJ傳導(dǎo)（其安全系數(shù)為3或4）。但MG病人由AChR數(shù)目減少，安全系數(shù)降低，正常重復(fù)電刺激所致正常生理性ACh釋放減少，也會(huì)使NMJ處傳導(dǎo)障礙。4090MG病人結(jié)果陽(yáng)性，以全身型明顯。,六、診斷,（一）病史及臨床表現(xiàn)。 （二）疲勞試驗(yàn) 受累骨骼肌活動(dòng)后肌無(wú)力明顯加重。 （三）ACHR-Ab檢測(cè) 特異性達(dá)99，敏感性達(dá)88。但正常者不能排除。 （四）低頻衰減試驗(yàn) 達(dá)1020為陽(yáng)性，約80的患者出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。 （五）縱隔的放射學(xué)檢查 10MG病人，尤為老年病人，伴胸腺瘤。相當(dāng)一部分病人，尤為青年女病人，伴胸腺增生。協(xié)和醫(yī)院組61例眼型病人中，胸腺放射學(xué)所見(jiàn)17例（27.87）正常，12例（19.67）增生，32例（52.46）腫瘤。胸腺瘤病人，62可被正側(cè)位胸片檢出。胸腺的CT掃描與病理的符合率高達(dá)94?？v隔檢查雖無(wú)肋于MG診斷，但明確胸腺有腫瘤或增生，早期摘除，對(duì)MG治療也有一定好處。,（六）ChEI試驗(yàn) 1.騰喜龍?jiān)囼?yàn) 騰喜龍是短效的ChEI，能迅速使肌無(wú)力好轉(zhuǎn)，故特別適用于MG的診斷和鑒別診斷。每支10mg，用OT針筒靜脈注射，先注入1mg觀察2min；若無(wú)效再注入3mg觀察2min；若仍無(wú)顯效則把余6mg全注入。2.甲基硫酸新斯的明 0.52.0mg肌內(nèi)注射。起效較慢，1030min達(dá)最高峰，作用持續(xù)2h。因其M-膽堿副作用較大，故需用阿托品對(duì)抗，一般主張用阿托品0.5mg與新斯的明一起肌內(nèi)注射，也有提出在肌注新斯的明前10min靜脈注射阿托品0.40.6mg。取病人無(wú)力最明顯的幾個(gè)肌群作觀察指標(biāo)，共觀察60min。,（七）局部箭毒試驗(yàn) 箭毒能與AChR上的ACh結(jié)合部位競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，使有效AChR數(shù)減少，安全系數(shù)下降而發(fā)生傳導(dǎo)阻滯。早年曾用全身性箭毒試驗(yàn)，即用正常致麻痹劑量的1/10d-筒箭毒（16mg/kg，靜脈注射），已能使MG病人麻痹。已被廢棄，因這可能危及MG病人的生命。近年有些MG中心用局部箭毒試驗(yàn)。用壓脈帶束于上臂，使壓力高于動(dòng)脈收縮壓，以阻斷該前臂的動(dòng)脈血流，而后把0.3mgd-筒箭毒稀釋于20ml生理鹽水中靜脈注射，于遠(yuǎn)端的正中和尺神經(jīng)作超強(qiáng)重復(fù)電刺激，結(jié)果95全身型MG病人可獲陽(yáng)性結(jié)果。盡管這較安全，還是應(yīng)當(dāng)備用呼吸器等。,七、鑒別診斷,與癌性肌無(wú)力鑒別,鑒別項(xiàng) MG Lambert-Eaton 年齡 青少年，多50歲 性別 女性居多 男性居多 伴發(fā)疾病 其他自身免疫性疾病 2/3伴癌癥，尤以肺Ca 患肌分布 多有眼外肌受累 下肢上肢，近端遠(yuǎn)端 顱神經(jīng)支配肌受累 顱神經(jīng)支配肌多不受累 疲勞試驗(yàn) 藥物試驗(yàn) 可以，但多數(shù) ACHR-Ab檢測(cè) 80 電生理試驗(yàn) 低頻、高頻下降10% 低頻下降100200 胸腺CT 腫瘤、增生、退化不良 腱反射 開(kāi)始正常，迅速減退/消失 開(kāi)始減退/消失 小腦功能 正常 30存在異常 及感覺(jué)異常 治療 ChEI等 鹽酸胍乙啶、手術(shù)等,與其它疾病鑒別,多發(fā)性肌炎 周期性麻痹 進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良 肉毒桿菌毒素中毒 進(jìn)行性延髓麻痹,八、危象及鑒別,定義,由于肌無(wú)力致呼吸、吞咽困難而不能維持基本生活及生命體征者,肌無(wú)力危象 ：由于膽堿能不足引發(fā)的危象 膽堿能危象 ：由于膽堿能過(guò)剩引發(fā)的危象 反拗性危象 ：由于抗膽堿藥失敏引發(fā)的危象,分類(lèi),危象鑒別,鑒別項(xiàng) 肌無(wú)力危象 膽堿能危象 反拗性危象 發(fā)生率 多 少 少 誘因 感染、分娩、氨基甙、 抗膽堿能藥過(guò)量 不明 解熱消炎藥等 出汗 少 多 不定 流涎 無(wú) 多 不定 腹痛 無(wú) 明顯 無(wú) 肉跳 無(wú) 明顯 無(wú) 瞳孔 大 小 正常 ChEI反應(yīng) 改善 加重 無(wú)反應(yīng) 阿托品 無(wú)效/加重 改善 無(wú)效,九、治療,（一）對(duì)癥治療,ChEI藥物：新斯的明、吡啶斯的明、酶抑寧等。以吡啶斯的明最常用，副作用較小。30-60mg/次，3-5次/日，溴化新斯的明15-90mg/次，3-5次/日。對(duì)心率過(guò)慢，心律不齊，機(jī)械性腸梗阻以及哮喘患者均忌用或慎用。 國(guó)外有報(bào)道， 應(yīng)用溴地斯的明治療神經(jīng)源性無(wú)張力性膀胱，患者73歲，10mg/d，連續(xù)2年以上，因中毒致膽堿能危象。,（二）對(duì)因治療,免疫抑制劑：根據(jù)免疫功能情況分別應(yīng)用：如口服強(qiáng)的松45-80mg次/日，持續(xù)3-5個(gè)月。靜滴環(huán)磷酰胺200mg，與VitB6 100-200mg一起加入10%葡萄糖250ml中，1次/2日，10次為一療程；或50mg口服每日2-3次。硫唑嘌呤25-50mg口服，2-3次/日，并可長(zhǎng)期與強(qiáng)的松聯(lián)合應(yīng)用。此外，也可用環(huán)孢菌素（6mg/kg/天）進(jìn)行治療。,（三）胸腺治療,藥物療效欠佳伴有胸腺腫大和危象發(fā)作的病人，可考慮胸腺切除術(shù)，但以病程較短（5年以?xún)?nèi)）青年（35歲以下）女性病人的療效較佳，完全緩解常在術(shù)后2-3年，有效率80%。但單純眼型療效差。對(duì)有胸腺瘤者，為防惡變，應(yīng)盡早手術(shù)。對(duì)不宜手術(shù)的年老體弱或惡性胸腺瘤患者，也可以深度X線，兆伏級(jí)X線或鈷60作放射源行胸腺放射治療，有效率約70%左右，病程越短（3年以?xún)?nèi)），年齡越輕（40歲以下），療效越好，對(duì)兒童應(yīng)從嚴(yán)掌握。,伴胸腺瘤的MG手術(shù)問(wèn)題 缺點(diǎn) （1）術(shù)后AchRab增多，病情惡化， 達(dá)3 年之久 （2）術(shù)后危象高達(dá)33%52% （3）術(shù)中死亡率4.9% （4）術(shù)后遠(yuǎn)期療效病不理想，10年 存活率20%48%,遠(yuǎn)期存活率,作者 雜志 例數(shù) 5年 10年 療法 Wakata Eur Neurol 1993，33：115 15 73% 20% 手術(shù) 石井升 胸部外科1993，46：54 13 73% 48% 手術(shù) 倉(cāng)重 胸部外科1993，46：61 20 78.6% 手術(shù) 張志庸 中華腫瘤1994，16：375 49 65.4% 50% 手術(shù) 叢志強(qiáng) 中華神經(jīng)免疫1999，6：96 52 85.7% 33.3% 非手術(shù) 叢志強(qiáng) 中華神經(jīng)1999，32：296 84 76.5% 54.5% 非手術(shù) 非手術(shù)療法與手術(shù)療法相比，其遠(yuǎn)期存活率無(wú)明顯差異,遠(yuǎn)期存活質(zhì)量 作者 雜志 例數(shù) 完全緩解 藥物緩解 療法 Palmisni Eur Neurol 1993，34：78 111 10% 手術(shù) 大內(nèi) 胸部外科1993，46：48 56 12.5% 35.7% 手術(shù) 石井升 胸部外科1993，46：54 13 0 （有效50%） 手術(shù) 倉(cāng)重 胸部外科1993，46：61 20 21.1% （有效63.2%） 手術(shù) 楊明山 中華神經(jīng)1999，32：347 124 20.2% 19.4% 手術(shù) 叢志強(qiáng) 中華神經(jīng)免疫1999，6：96 52 15.4% 55.8% 非手術(shù) 叢志強(qiáng) 中華神經(jīng)1999，32：296 84 36.9% 44% 非手術(shù) 從存活質(zhì)量來(lái)看，非手術(shù)與手術(shù)療法也無(wú)顯著差異,對(duì)伴胸腺瘤的MG的對(duì)策,1、2期胸腺瘤： 盡可能久地采用非手術(shù)免疫抑制療法 3、4期胸腺瘤： 手術(shù)徹底切除+免疫抑制療法 胸腺瘤對(duì)MG有免疫調(diào)節(jié)作用， 主要為免疫抑制作用！,（四）血液療法,有條件時(shí)可使用血漿替換療法：也可試用高效價(jià)丙種球蛋白100-200mg/kg，用生理鹽水500ml稀釋后靜滴，1次/周，共3-5次，但丙球具有抗原性，有肌注丙球引起變態(tài)反應(yīng)性腦炎的報(bào)導(dǎo)，故不宜濫用。,（五）中醫(yī)中藥療法,本病祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為屬脾腎虛損，故治以培脾補(bǔ)腎，益氣滋陰，常用補(bǔ)中益氣湯、六味地黃丸或左歸丸主之，也有良好療效。,十、危象的處理,原則,肌無(wú)力危象是一種危急狀態(tài)，死亡率達(dá)15.450。不管何種危象，處理原則完全相同： 保持呼吸道通暢：當(dāng)自主呼吸不能維持正常通氣量時(shí)，必須盡早氣管切開(kāi)和人工輔助呼吸。 積極控制感染：選用有效而足量的抗生素，感染控制的好壞與預(yù)后直接相關(guān)；反之，神經(jīng)功能有否恢復(fù)又是影響感染能否積極控制的重要條件。 皮質(zhì)固醇類(lèi)激素（地塞米松、潑尼松、甲基強(qiáng)的松龍）：大劑量（DXM：1020mg/d 、MP：1020mg/kg.d）逐步遞減法，可以大大降低病死率，