分析一生存分析數(shù)據(jù)所想到的.ppt

分析一個存分析數(shù)據(jù)所想到的 出現(xiàn)的問題往往多于結論,吳喜之 閻潔 中國人民大學 統(tǒng)計學院 2004年12月,從教科書可期待什么？,整齊的數(shù)據(jù)（可能有些缺失值） 選好的意義明確的變量 完全確定的研究目標 按照一定的模型進行擬合 得到可合理解釋的結果和漂亮的輸出 根據(jù)理論（條件當然滿足）做出解釋 一切都令人滿意,但是在實際中,數(shù)據(jù)形式和想象的差別可能很大 可能很難摸清大量變量的內在含義和關系 研究目標經常無法事先確定 沒有任何現(xiàn)成的理論來確定什么模型合適 得到各種從統(tǒng)計或醫(yī)學均不易解釋的輸出 永遠不知數(shù)據(jù)是否滿足一些定理和方法的條件 還需面對許多醫(yī)學和統(tǒng)計的決策 這些決策很難說哪個“對”或“錯”,我們的數(shù)據(jù),一個鼻咽癌數(shù)據(jù)* 只有136個觀測值 其中僅有129個可用 一共41個變量，其中包括,性別；病人診斷資料，如原發(fā)癥狀、原發(fā)部位、病理分級、B癥狀有無、國際預兆指數(shù)、國際預兆指數(shù)合并B癥狀、淋巴結大小、腫瘤M分期、WHO得分、分化程度、腫瘤T分期、淋巴結單雙側、腫瘤TNM分期等指標；病人治療資料，如治療方案、化療方案、化療周期；病人治療近期效果資料，放療療效、化療療效、總初次治療療效；病人遠期療效資料，復發(fā)資料-是否復發(fā)、復發(fā)時間、復發(fā)部位、復發(fā)腫瘤的TNM分期，合并癥資料-是否發(fā)生合并癥、合并癥發(fā)生時間，生存資料-是否死亡（指因癌癥死亡）、生存時間。,我們面對的第一個決策問題,我們所關心的是復發(fā)還是死亡 沒有任何理論上的理由來排斥哪一個 它們都和醫(yī)療效果相關，但是 從實踐的角度，復發(fā)數(shù)據(jù)顯然比死亡完整 因此我們僅以復發(fā)事件作為考慮重點 這里我們只考慮和此目的有關的22個變量（其中20個為“自變量”）,常規(guī)的分析方法,進行“復發(fā)時間”的常規(guī)生存分析 這些方法包括： 簡單壽命表 Kaplan-Meier分析 Cox比例風險模型 等等,生命表,Kaplan-Meier方法,為了檢驗復發(fā)時間與哪些因素有關 通常采用了以下三種檢驗方法： Log Rank檢驗 Breslow檢驗 Tarone-Ware檢驗 三者的區(qū)別在于其檢驗統(tǒng)計量對不同時間的事件賦予的權重不同。,Kaplan-Meier方法,根據(jù)三種檢驗結果可知 有顯著影響意義的因素包括： T分期、放療療效、化療療效、總初次治療療效 可能有意義的因素包括： 性別、原發(fā)癥狀、ipi和b癥、有無轉移、化療周期數(shù)等 于是可以估計生存函數(shù)（畫圖）,一些變量的三種檢驗結果,一些累積生存函數(shù)估計圖,有些可以區(qū)別明顯 有些不明顯 有些看不出來,生存函數(shù)圖(性別區(qū)分),生存函數(shù)圖 （關于T分期）,生存函數(shù)圖 （關于初次療效）,生存函數(shù)圖 （ipi和b癥）,生存函數(shù)圖 (放療療效?),EN：鞏固治療，CR：完全治愈，PR：部分治愈， S：輕微緩解（或者是沒變化） PD：腫瘤進展,生存函數(shù)圖 (化療療效?),EN：鞏固治療，CR：完全治愈，PR：部分治愈， S：輕微緩解（或者是沒變化） PD：腫瘤進展,Cox Regression,自變量：20個變量 逐步回歸：Forward:LR Ordinal變量處理：當作分類變量。,Cox Regression,注： M分期為”有無轉移” T分期為“腫瘤組織學分期”,選中了M分期和T分期,Cox Regression,生存函數(shù)圖（TM分期）,對這些結果的解釋企圖：,確診時的T分期和M分期對于腫瘤的復發(fā)有顯著影響。 確診時其T分期較早的話，則治療后復發(fā)的可能性要小于T分期較晚的人群，即使復發(fā)，其復發(fā)時間也相對要晚一些。 M分期也是一樣。 因此，能在癌癥早期及時發(fā)現(xiàn)是鼻咽癌診治的一個重點。,三種檢驗不一致時的解釋 ：,控制“有無B癥狀”因素，分析放療效果與復發(fā)的關系 其復發(fā)時間分布的Log Rank檢驗結果并不顯著，p-值=0.0744，而另外兩個檢驗的結果是顯著的，Breslow檢驗， p-值=0.0280，Tarone-Ware檢驗， p-值=0.0403,三種檢驗不一致時的解釋 ：,多數(shù)文獻只進行Log Rank檢驗，而很少用后兩種 這三種檢驗有什么區(qū)別呢？ 看看這些檢驗背后的機理 這三個檢驗的零假設都是檢驗各組間生存分布相同 三個檢驗的統(tǒng)計量均是基于比較每個時點的實際發(fā)生事件數(shù)與期望發(fā)生事件數(shù),三種檢驗不一致時的解釋 ：,這三個檢驗的主要區(qū)別在于對不同時間點的權重不同： Log Rank檢驗對每個事件的權重相同，無論其發(fā)生早晚 Breslow檢驗按照在風險中的個體數(shù)對事件加權，而在風險中的個體時間而減少，因此早期發(fā)生的事件權重晚期發(fā)生的事件權重大 Tarone Ware檢驗按照在風險中的個體數(shù)的平方根對事件加權，因此結果則介于前面二者之間，對早期事件的權重要小于Breslow檢驗，大于Log Rank檢驗，因而其統(tǒng)計量和p-值也介于二者之間,三種檢驗不一致時的解釋 ：,面對以上的分析數(shù)據(jù)，可以認為：放療效果對于復發(fā)來講，是有顯著影響的 但是其影響更多的是對早期復發(fā)，而對晚期復發(fā)的影響可能要小一些,定序變量看作分類變量或者定量變量？,一些方便(傻瓜)軟件默認地把定序變量看作分類變量來處理 如果我們把這些Ordinal變量作Interval變量來處理的話，用同樣的Forward:LR方法和自變量，結果又將如何呢？,最后我們發(fā)現(xiàn)結果和上面完全不同。作為分類變量處理時，“T分期”和“M分期”作為兩個重要變量被篩選出來 而作為連續(xù)變量處理時，“國際預后指數(shù)(ipi)合并B癥狀”則是唯一被選中的變量,定序變量看作分類變量或定量變量？,這種結果該如何解釋？ 哪個結果更可信呢？ 問題是在什么情況下，定序變量可作連續(xù)變量來處理，什么情況可作分類變量來處理呢？,定序變量看作分類變量或定量變量？,對分類變量而言，常將缺失數(shù)據(jù)作為單獨一組（如問卷調查中的“不知道”） 這種處理在數(shù)據(jù)整理中為保證數(shù)據(jù)的工整是無可指責的 但是如果在分析中依然將其作為單獨一組參與分析，則可能對結果會有影響,缺失數(shù)據(jù)處理,而將缺失值不納入分析時，輸出為,不將缺失值（未進行化療者）去掉，有,數(shù)據(jù)量問題,數(shù)據(jù)量不夠導致本該檢測出的差別檢測不出來 在對“有無轉移”進行分析時，我們可以得到以下檢驗結果：,“有無轉移”真的沒有影響嗎？,從醫(yī)學專業(yè)知識來判斷，“有無轉移”對于腫瘤預后而言是有顯著影響的 那究竟是什么地方出了問題呢？ 可以察看一下數(shù)據(jù)量 “有轉移”的病例數(shù)為6例，其中有3例是刪失數(shù)據(jù)，只有3例發(fā)生了終點事件， “無轉移”病例數(shù)有33例發(fā)生了終點事件， 拿這樣兩組人群進行比較時，由于一組人群數(shù)量太少而不能檢出其差別。,數(shù)據(jù)量問題,數(shù)據(jù)量不夠導致錯誤結論,從專業(yè)知識出發(fā)，“ipi合并B癥狀”變量得分越高的人群其疾病的嚴重性越高，而從上面的分析數(shù)據(jù)，可以看到得分為2的人群其平均復發(fā)時間要長于得分為1的人群 為什么？,數(shù)據(jù)量問題,這樣一個不合適結論是由數(shù)據(jù)量不夠而導致,作研究時，不能盲目看結果，還要充分考慮樣本量。這一點在很多的文獻中也是被忽略掉的。片面觀察結果，會忽視了結果的可靠性。,分類數(shù)據(jù)的合并問題,在治療方案的分析中，發(fā)現(xiàn)“治療方案”并不是一個顯著因素。,分類數(shù)據(jù)的合并問題,但是觀察其數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，化療患者只有2人發(fā)生了終點事件，這一類樣本量較少。,分類數(shù)據(jù)的合并問題,如把“化療” 一類剔除，并把“先放后化”、“先化后放”、“化放化”三類合并之后，則有,如把“化療”一類剔除，并把“先放后化”、“先化后放”兩類合并為“化放結合”之后，則會有,結果差別很大；到底應該如何操作呢？,混雜因素,依然舉“治療方案”的例子，如將“性別”作為分層變量來控制其混雜效應，則對于男性：,混雜因素,而對于女性：,混雜因素,對于全體（控制性別影響之后）：,值得思考,用決策樹方法(C5.0)進行分析 將“是否復發(fā)”（1為非復發(fā)，2為復發(fā)）作為目標變量，將其余20個變量作為X變量，分析這些X變量與“復發(fā)”的關系,用決策樹方法進行分析,用決策樹方法進行分析,得到如下規(guī)則。如其中黑體顯示部分表示：T分期為2，性別為2，國際預兆指數(shù)為2的病例有7例，其中71.4%為復發(fā)者,用決策樹方法進行生存數(shù)據(jù)的分析，有兩點要注意: 1）決策樹方法是一種數(shù)據(jù)挖掘算法，它對于樣本量的要求要比一般統(tǒng)計方法要大 2）決策樹方法不能充分利用生存時間信息，其結果的可靠性有待商討。 不過該方法還是可以作為規(guī)律初步探索的工具。,用決策樹方法進行分析,對于連續(xù)數(shù)據(jù)進行離散化時，如本例中的淋巴結大小，按照淋巴結的實際厘米數(shù)將病例劃分為四組，none，6cm 這些分割點看上去是根據(jù)“專業(yè)經驗”而選擇的，它們不見得是合適的 如何確定分割點，而不是人為地、隨意地進行指定呢？ 或者根本沒必要將連續(xù)變量進行離散？,分隔點問題,許多分隔據(jù)說是鑒于醫(yī)學經驗 這些醫(yī)學分隔又有沒有統(tǒng)計的支持呢？ 上面的分隔很規(guī)整：3cm、6cm及以上 類似于“無信息”先驗分布 有沒有“無信息”先驗分布呢？ 誰也說不清哪個空間是“原始空間”還是“變換后的空間” 下面的圖形可能有些啟發(fā),“無信息”vs“經驗”,“等間隔”和“內緊外松”的互相變換,“等間隔”和“外緊內松”的互相變換,“等間隔”和“下緊上松”的互相變換,“等間隔”和“下緊上松”的互相變換,把連續(xù)變量換成離散變量的現(xiàn)象非常普遍。這包括社會、經濟、醫(yī)療衛(wèi)生等幾乎生活的所有方面 這是不是前計算機時代的以定性為主的思維方式的繼續(xù)呢？ 但可以肯定的是，離散化不僅失去大量信息、造成處理復雜化，而且必然會產生分隔點確定的合理性問題 也給產生各種“貓膩”留出了大量的空間,分隔點問題,二維列聯(lián)表,在我們數(shù)據(jù)中共有21個變量（包括“是否復發(fā)”）在理論上可以組成210個二維列聯(lián)表，但是其中有143個有一個以上空格 在67個無空穴（共210個）二維列聯(lián)表中Pearson統(tǒng)計量卡方檢驗的p值只有4個小于0.05,二維列聯(lián)表,共有134個二維列聯(lián)表能用不太費時間的Fisher精確檢驗，但只有18個p值小于0.05,從二維列聯(lián)表分析,我們可以看到B癥狀的有無和T分期有密切關系 實際上，有B癥狀的人中T分期較嚴重的比例要大于無B癥狀的人。 而且在列聯(lián)表分析中也可以看到有B癥狀的病例其放療療效也劣于無B癥狀者。 是否復發(fā)和T分期顯著相關,列聯(lián)表的相關性分析雖然