《抗代謝藥》PPT課件.ppt

第二節(jié) 抗代謝藥物,Antimetabolic Agents,抗代謝藥物的定義,通過抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的抗腫瘤藥物。,簡(jiǎn)介,抗代謝藥物在腫瘤的化學(xué)治療上占有較大的比重，約為40%左右。 目前尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞有獨(dú)特的代謝途徑， 由于正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)的差別，理論上抗代謝藥物仍能殺死腫瘤細(xì)胞而不影響正常的細(xì)胞。 但實(shí)際上選擇性較小，對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)一定的毒性,臨床應(yīng)用,抗代謝藥物的抗瘤譜相對(duì)于烷化劑比較窄， 臨床上多用于治療白血病、絨毛上皮瘤，但對(duì)某些實(shí)體瘤也有效。 由于抗代謝藥物的作用點(diǎn)各異，交叉耐藥性相對(duì)較少。,抗代謝物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),抗代謝物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似，大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得。 例如利用生物電子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等。 常用的抗代謝藥物有嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物等，,氟尿嘧啶,Fluorouracil，5-FU,結(jié)構(gòu)和化學(xué)名,5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮 （5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione）,添加氫（Added Hydrogen）,在環(huán)系上為了提供結(jié)構(gòu)特征而添加的兩個(gè)氫中的一個(gè)（不是結(jié)構(gòu)位置上的那一個(gè)）。由定位號(hào)和H，加上圓括號(hào)，緊接在結(jié)構(gòu)特征定位號(hào)的后面。,結(jié)構(gòu)特點(diǎn),尿嘧啶衍生物。尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快。 由電子等排概念，以鹵原子代替氫原子合成的鹵代尿嘧啶衍生物中，以5-FU抗腫瘤作用最好。,合成,穩(wěn)定性,Fluorouracil在空氣及水溶液中都非常穩(wěn)定， 在亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定。,作用機(jī)理,胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制劑 由于氟的原子半徑和氫的原子半徑相近，氟化物的體積與原化合物幾乎相等，加之C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解，分子水平代替正常代謝物，,作用機(jī)理,5-FU及其衍生物在體內(nèi)首先轉(zhuǎn)變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸（FUDRP），與TS結(jié)合，再與輔酶5，10-次甲基四氫葉酸作用，由于C-F鍵穩(wěn)定，導(dǎo)致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸（TDRP），使酶（TS）失活。從而抑制DNA的合成，最后腫瘤細(xì)胞死亡，,抗瘤譜,對(duì)絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效，對(duì)結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等有效， 是治療實(shí)體腫瘤的首選藥物,不良反應(yīng),毒性也較大，可引起嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用。 為了降低毒性，提高療效，研制了大量的衍生物。根據(jù)Fluorouracil的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，其分子中的N2是主要的修飾部位。,Fluorouracil的前藥,替加氟（Tegafur）和雙呋氟尿嘧啶（Difuradin）， 作用特點(diǎn)和適應(yīng)癥與Fluorouracil相似，但毒性較低。,巰嘌呤,Mercaptopurine，6-MP,結(jié)構(gòu)和化學(xué)名,6-嘌呤巰醇一水合物 （Purine-6-thiol monohydrate）。,嘌呤類抗代謝物,腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA和RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤和鳥嘌呤生物合成的重要中間體。嘌呤類抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤的衍生物。,合成,作用機(jī)理,巰嘌呤結(jié)構(gòu)與黃嘌呤相似，在體內(nèi)經(jīng)酶促轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘?-硫代次黃嘌呤核苷酸, 抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黃嘌呤核苷酸（肌苷酸）轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账? 還可抑制肌苷酸脫氫酶，阻止肌苷酸氧化為黃嘌呤核苷酸，從而抑制DNA和RNA的合成。,應(yīng)用,用于各種急性白血病的治療，對(duì)絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎也有效。,溶癌呤Sulfomercapine Sodium,增加了6-MP藥物的水溶性，和選擇性， 因?yàn)槟[瘤組織pH較正常組織低，巰基化合物含量也比較高。 用途與6-MP相同，顯效較快，毒性較低。,巰鳥嘌呤,鳥嘌呤的類似物,甲氨蝶呤,Methotrexate，MTX,結(jié)構(gòu)和化學(xué)名,L-（+）-N-對(duì)-（2，4-二氨基-6-喋啶基）甲基甲氨基苯甲?；劝彼?穩(wěn)定性,Methotrexate在強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定，酰胺基會(huì)水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。,葉酸（Folic Acid）,是核酸生物合成的代謝物，也是紅細(xì)胞發(fā)育生長(zhǎng)的重要因子，臨床用作抗貧血藥。 葉酸缺乏時(shí)，白細(xì)胞減少，因此葉酸的拮抗劑可用于緩解急性白血病。,葉酸的拮抗劑,和二氫葉酸還原酶的親和力比二氫葉酸強(qiáng)1000倍，幾乎是不可逆地和二氫葉酸還原酶結(jié)合，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)化為四氫葉酸，從而影響輔酶F的生成。干擾胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成； 因而對(duì)DNA和RNA的合成均可抑制，阻礙腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，,作用機(jī)理圖,葉酸的拮抗劑,MTX結(jié)構(gòu)中的N與二氫葉酸還原酶中的天門冬氨酸的羧基形成較強(qiáng)的結(jié)合形式，從而較強(qiáng)地抑制二氫葉酸還原酶的作用， 此外發(fā)現(xiàn)MTX對(duì)胸腺嘧啶合成酶（TS）也有抑制作用，對(duì)所有細(xì)胞的核酸代謝都產(chǎn)生致命的作用。,甲氨蝶呤與二氫葉酸還原酶結(jié)合,抗癌譜,主要用于治療急性白血病，絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎， 對(duì)頭頸部腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、消化道癌和惡性淋巴癌也有一定