腎素-血管緊張素系統(tǒng)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)1（renin-angiotensinsystem, RAS）或腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin- aldosteronesystem, RAAS）是人體內(nèi)重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)。RAS 既存在于循環(huán)系統(tǒng)中，也存在于血管壁、心臟、中樞、腎臟和 腎上腺等組織中，共同參與對(duì)靶器官的調(diào)節(jié)。在正常 情況下，它對(duì)心血管系統(tǒng)的正常發(fā)育，心血管功能穩(wěn)態(tài)、電解質(zhì)和體液 平衡的維持，以及血壓的調(diào)節(jié)均有重要作用。 1 腎素血管緊張素系統(tǒng)重要成分。 血管緊張素原經(jīng)腎素途徑生成 Ang ，后者又經(jīng)一系列不同酶的水解，生成許多不同肽段，構(gòu)成血管緊張素家族，其成員包 括： Ang （ 1-10 ） 、 Ang （ 1-8 ） 、 Ang （ 2-8 ） 、 Ang （ 3-8 ） 、 Ang 1-9 、 Ang 1-7 、 Ang 2-7 、 Ang 3-7 等。 2.心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位產(chǎn)生及離子學(xué)說(shuō)基礎(chǔ)。 心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位產(chǎn)生機(jī)制： （1）0 期：再生性鈉電流 快鈉通道 電壓依賴性 （2）1 期：Ito ，一過性外向 K流 （3）2 期：決定平臺(tái)期的離子電流主要是內(nèi)向的 L 型鈣電流和外向的延遲整流鉀流。此外，參與平臺(tái)期的離子流還有一過性 外向電流 Ito 和慢失活鈉電流。 平臺(tái)期持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的重要原因，是 Ik1 通道的內(nèi)向整流特性阻礙了平臺(tái)期內(nèi) K的外流。 Ca2+內(nèi)流 Ica-L 慢通道 40mv 選擇性不如 Na+ K+外流 3.血管緊張素 2 及受體的生理功能。 在眾多的血管緊張素家族成員中， Ang 的作用最為重要。 Ang 主要通過 AT 1 受體發(fā)揮其心血管作用，如血 管收縮、加壓效應(yīng)、心動(dòng)過速、中樞升壓、促進(jìn)醛固酮和兒茶酚胺分泌以及刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖和水鈉潴留，從 而調(diào)節(jié)血管張力并維持血容量。 AT2 受體具有拮抗 AT1 受體的功能，起著舒張血管，降低血壓，調(diào)節(jié)水鹽代謝，抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化、凋 亡等作用。 在循環(huán)系統(tǒng)中，Ang通過與相應(yīng)的 Ang受體結(jié)合產(chǎn)生生理學(xué)效應(yīng)： Ang 可直接使全身微動(dòng)脈收縮，血壓升高，也可使靜脈收縮，回心血量增多。 Ang可作用于交感縮血管纖維末梢上的突觸前 Ang受體，起突觸前調(diào)制的作用，使交感神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)增多。 Ang還可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一些神經(jīng)元，使中樞對(duì)壓力感受性反射的敏感性降低，交感縮血管緊張加強(qiáng)；并 促進(jìn)神經(jīng)垂體對(duì)血管升壓素和縮宮素的釋放；增強(qiáng)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的作 用。因此 Ang 可以通過中樞和外周機(jī)制，使外周血管阻力增大，血壓升高。 Ang可強(qiáng)烈刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞合成和釋放醛固酮，后者可促進(jìn)腎小管對(duì) Na+的重吸收，并使細(xì)胞外液量 增加。血管緊張素可引起或增強(qiáng)渴覺，并導(dǎo)致飲水行為。 4）3 期：K+外流（Ik） ，3 期末 Ik1，膜內(nèi)愈負(fù)，內(nèi)向整流愈小 （5）4 期：Na+K+泵，Na+Ca2+交換，兩者都具有生電性（electrogenic action） ，Ca2+泵活動(dòng)。 4.血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣來(lái)源有哪些? 目前認(rèn)為可能來(lái)自四個(gè)部位： 細(xì)胞外 Ca2+通過膜（電壓、化學(xué)等門控性通道）Ca2+通道內(nèi)流； 細(xì)胞質(zhì)膜 Ca2+ 形態(tài)學(xué)顯示 SMC 膜形成許多囊泡狀結(jié)構(gòu)（其功能類似骨骼肌的 T 管） ，在泡內(nèi)儲(chǔ)存一些游離 Ca2+，囊泡可通過狹窄（1220nm）的低密度的空間結(jié)構(gòu)與肌漿網(wǎng)發(fā)生聯(lián)系。有人認(rèn)為肌漿網(wǎng)中的 Ca2+，有部分來(lái) 自囊 泡而得到補(bǔ)充。SMC 膜外層上特異的磷脂被認(rèn)為是與 Ca2+結(jié)合的部位。但這部分 Ca2+在肌收縮中的作用機(jī)制尚不 完全清楚。 肌漿網(wǎng)貯存的 Ca2+釋放。 線粒體內(nèi)的 Ca2+ 在 VSMC 線粒體基質(zhì)中的 Ca2+可以運(yùn)行，但運(yùn)行路徑尚不清楚。Somlyo 等計(jì)算過，在 VSMC 內(nèi)線粒體的 Ca2+含量，剛好處于調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)酶活性的范圍內(nèi)，故無(wú)法證實(shí)在正故無(wú)法證實(shí)在正常情況下其參與增 加了胞漿內(nèi)的 Ca2+濃度。但在損傷時(shí)，可見線粒體內(nèi)有超量的 Ca2+積累，這提示線粒體內(nèi) Ca2+可能在病理性肌細(xì) 胞收縮過程中起重要作用. 5.VSMC 胞漿內(nèi)鈣清除機(jī)制。 1）Na+Ca2+交換 Na+與 Ca2+反方向轉(zhuǎn)運(yùn)，依賴于 Na+的濃度梯度；在 Na+Ca2+交換過程中，Ca2+逆濃度梯度外流所需要的能量，主要來(lái) 自 Na+KATP 酶建立的細(xì)胞內(nèi)、外 Na+梯度及膜電位梯度。 2）膜上 Ca2+Mg2+ATP 酶，又稱 Ca2+泵 義烏九三健康網(wǎng)陳教授說(shuō)該酶上有 Ca2+結(jié)合位點(diǎn)，一旦與 Ca2+結(jié)合被激活，將細(xì)胞內(nèi) Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)到胞外 在激動(dòng)劑的作用下，胞內(nèi) Ca2+濃度升高，Ca2+與 Ca2+泵結(jié)合，Ca2+泵構(gòu)性發(fā)生改變，將細(xì)胞內(nèi) Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)到胞外。 該酶可被鈣調(diào)素、酸性磷脂、不飽和脂肪酸和依賴于 cAMP 的蛋白激酶激活；可被鋇酸鹽、吩噻嗪等抑制。 3）肌漿網(wǎng)上 Ca2+Mg2+ATP 酶 存在于肌漿網(wǎng)膜上轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，將細(xì)胞漿內(nèi) Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)入及漿網(wǎng)內(nèi)，與細(xì)胞膜上 Ca2+Mg2+ATP 酶有相似的特點(diǎn)。 6.冠狀血管個(gè)性特征 X。 冠狀血管的舒縮以心肌局部代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)為主，神經(jīng)體液調(diào)節(jié)亦有相當(dāng)影響。心肌的耗氧量成為構(gòu)成冠狀血管阻力的主要決定 因素，腺苷可以作為這個(gè)阻力代謝的一個(gè)環(huán)節(jié)。冠狀血管對(duì)自主神經(jīng)的直接反應(yīng)同其它血管反應(yīng)一樣如激動(dòng) 受體引起冠脈 收縮，激動(dòng) 受體引起冠脈舒張。 冠狀血管對(duì)某些血管收縮劑的反應(yīng)往往較弱，甚至出現(xiàn)舒張反應(yīng)，這一點(diǎn)與腦血管相似。Ag使大部分阻力血管收縮， 但卻使冠脈舒張，這可能與冠脈內(nèi)皮與平滑肌上的受體分布特殊性有關(guān)。 冠狀動(dòng)脈不同節(jié)段阻力的調(diào)節(jié)不盡相同。在 受體的分布上，一種觀點(diǎn)認(rèn)為大冠狀動(dòng)脈以 受體占優(yōu)勢(shì)，而小冠狀動(dòng)脈 以 受體占優(yōu)勢(shì)。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為 腎上腺素能活動(dòng)主要收縮心肌內(nèi)小冠狀動(dòng)脈，而對(duì)心外膜大冠狀動(dòng)脈無(wú)明顯影響。 冠狀動(dòng)脈的 受體主要是 2 受體。 受體被激動(dòng)后可通過以下兩條途徑使冠脈擴(kuò)張：直接興奮冠脈 2 受體，使冠 脈擴(kuò)張；先興奮心肌 1 受體，使心肌代謝率增高，局部耗氧量增加，從而使冠脈擴(kuò)張。膽堿能神經(jīng)興奮主要使小冠狀動(dòng)脈 舒張。 7.AS 發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)。 脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō) AS 斑塊中有大量脂質(zhì)聚集，浸潤(rùn)的脂質(zhì)主要來(lái)源于低密度脂蛋白。 血栓形成學(xué)說(shuō) 當(dāng)動(dòng)脈內(nèi)皮損傷時(shí)，血小板聚集于損傷部位，與白細(xì)胞一起形成血栓。 損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō) 內(nèi)皮細(xì)胞損傷 單核細(xì)胞 生長(zhǎng)因子 巨噬細(xì)胞 平滑肌細(xì)胞增殖 泡沫細(xì)胞 8.影響血管個(gè)性形成神經(jīng)的因素。 以下三種神經(jīng)因素影響血管個(gè)性化的形成： 1神經(jīng)的種類 支配血管的神經(jīng)種類不同，其血管效應(yīng)不同。如皮膚、內(nèi)臟阻力血管的交感腎上腺素能神經(jīng)和支配骨骼肌血管的交感 膽堿能神經(jīng)其作用截然相反，前者使血管收縮，后者使血管舒張。 2神經(jīng)支配的密度 血管神經(jīng)分布密度與血管反應(yīng)的大小成正比。如交感腎上腺素纖維在大動(dòng)脈分布較少，其分布密度隨著動(dòng)脈變細(xì)而增 加，因而小動(dòng)脈和微動(dòng)脈等阻力血管的反應(yīng)性明 3共存遞質(zhì)的數(shù)量與種類 支配血管的自主性神經(jīng)末梢除釋放經(jīng)典遞質(zhì) NE 和 Ach 外，還可釋放一種或一種以上的共存遞質(zhì)。這些共存遞質(zhì)以肽 類多見，如 NPY、CGRP、血管 顯高于大動(dòng)脈。 活性等。也可以是非肽類。伴隨遞質(zhì)除具有直接舒縮血管的作用外，還有調(diào)節(jié)經(jīng)典遞質(zhì)釋放的作用。 支配不同血管的神經(jīng)末梢釋放的伴隨遞質(zhì)的種類、數(shù)量、及遞質(zhì)之間的相互作用則可能表現(xiàn)出不同的血管效應(yīng)，因而 可能是血管個(gè)性化的成因之一。 RAS 鏈?zhǔn)椒磻?yīng)過程如下（如圖）：血漿中，或組織中的腎素底物 RAS 鏈?zhǔn)椒磻?yīng)過程 ，即血管緊張素原（angiotensinogen） ，在腎素的作用下水解，產(chǎn)生一個(gè)十肽（110） ，為血管緊張素 I（angiotensin I, Ang I） 。在血漿和組織中，特別是在肺循環(huán)血管內(nèi)皮表面存在 ACE，Ang I 在 ACE 的作用下，其 C末端水解切 去 2 個(gè)氨基酸殘基，產(chǎn)生一個(gè)八肽（l8） ，為血管緊張素 II（angiotensin II, Ang II） ，也可在 ACE2 作用下，C末 端失去一個(gè)氨基酸殘基而生成九肽（19）的血管緊張素 19（Ang l9） 。Ang II 被血漿和組織中的 ACE2、氨 基肽酶和中性內(nèi)肽酶（NEP）酶解，在 N末端切去一個(gè)氨基酸殘基，生成七肽（28）的血管緊張素 III（Ang III） ， N再失去一個(gè)氨基酸殘基而生成六肽（38）的血管緊張素 IV（Ang IV） 。在脯氨酰肽鏈內(nèi)切酶（PEP）和脯氨 酸羧基肽酶（PCP）的作用下，Ang I 的 C末端切去三個(gè)氨基酸殘基，或 Ang II 的 C末端失去一個(gè)氨基酸殘基而 形成七肽（17）的血管緊張素 17（Ang l7） ；A